Жук Наталья Николаевна Современные подходы к диагностике и лечению сахарного диабета 2 типа
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ – определение Сахарный диабет – группа метаболических нарушений, характеризующихся гипергликемией, обусловленной дефектом секреции инсулина, действием инсулина или обоими факторами ВОЗ, 1999 г. Сахарный диабет — хроническая гипергликемия, которая сопровождается поражением практически всех органов и систем (особенно почек, органов зрения, нервной и сердечно-сосудистой систем, кровеносных сосудов)
The Global Burden IDF DIABETES ATLAS UPDATE 2012 In 2012 More than 371 million people have diabetes. The number of people with diabetes is increasing in every country. Half of people with diabetes are undiagnosed. 4.8 million people died due to diabetes. More than 471 billion USD were spent on healthcare for diabetes. 2011 год – 366 млн человек с диабетом; 2012 год – 371 млн человек с диабетом; 2013 год – 382 млн человек с диабетом; 2015 год – 415 млн человек с диабетом К 2040 году – 642 млн Каждые 10 секунд в мире становится на 2 больных сахарным диабетом больше. Это 7 миллионов в год. Каждые 7 секунд 1 человек умирает от связанного с диабетом заболевания. Это 4 миллиона в год.
Эпидемиология СД в РФ ( Государственный регистр России больных СД на 01.01.2018 г.) 309 896 20454 взрослые подростки дети 4 014 240 ВСЕГО 4 045 564 10112 СД 1 типа – 340 462 СД 2 типа 3 705 102 412 346 В 2017 г. в РФ зарегистрировано 26 450 случаев смерти пациентов с СД.
I.Dedov, M. Shestakova, M.M. Benedetti, D. Simon, I. Pakhomov, G. Galstyan, Prevalence of Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the adult Russian population (NATION study), Diabetes Research and Clinical Practice (2016 115:90-95) . Норма (HbA1c<5,7% и отсутствие диагноза в анамнезе) Предиабет (5,7% HbA1c<6,5% и отсутствие диагноза в анамнезе) Диагностированный СД 2 типа (диагноз в анамнезе вне зависимости от значения HbA1c) Недиагностированный СД 2 типа (HbA1c 6,5% и отсутствие диагноза в анамнезе) Более половины людей с СД2 не знают о наличии у них заболевания Почти 20% населения РФ находится в стадии предиабета Около 6 млн. человек в России страдают СД2 2,5% 2,9% 5,4% 19,3% 75,3% NATION Всероссийское эпидемиологическое исследование распространенности сахарного диабета 2 типа у взрослого населения РФ 26 620 УЧАСТНИКОВ
ГЛИКИРОВАННЫЙ ГЕМОГЛОБИН «золотой» стандарт в оценке компенсации углеводного обмена у пациентов с СД C 2011 г. ВОЗ одобрила использование HbA1c для диагностики СД СД HbA1c ≥ 6,5% ( норма – до 6,0%) Кратность измерения – 1 раз в 3 мес. Н bA1c ADA ≤ 5, 7 %
Количество гликированного гемоглобина служит показателем стадии диабета у больных диабетом. 4% — 5,7% — норма 5,7% — 6 % — растет риск диабета 6,1% — 6,4% — преддиабет Выше 6% — диабет. Повышение на 1% увеличивает риск поражения периферических сосудов на 28 %, Инсульта на 18%
Сахарный диабет стал своего рода дополнительным фактором естественного отбора – ленивый умирает, а дисциплинированный и трудолюбивый живет долго и счастливо. Если, согласно показаниям глюкометра, пациенту не удается добиться хорошего результата в снижении сахара путем диетического питания и умеренных физических нагрузок, тогда эндокринолог принимает решение о необходимости вводить медикаментозное лечение. Лечение
1990 1995 2000 2005 2010 100 150 200 250 к-во больных (млн) * ПСМ 1942-1957 метформин с 1957 акарбоза с 1991 метформин (США) с 1994 глимепирид с 1996 троглитазон с 1997 репаглинид с 1998 розиглитазон, пиоглитазон с 1999 воглибоза с 2000 натеглинид с 2001 Авандамет, глюкованс с 2001-02 Сахароснижающие препараты в лечении СД 2 типа * — I nternational Diabetes Federation Diabetes Atlas 2000 -2016 ; Amos et al. Diabet Med 1997;14 (Suppl 5):S1-S85. Экзенотид с 2006 г. Ситаглиптин с 2007г Вилдаглиптин с 2008г Саксаглиптин с 2010г Лираглютид с 2009г Дапаглифлозин с 2012г 300 2015 Эмпазлифлозин с 2015г
Патогенетические эффекты основных групп пероральных сахароснижающих препаратов ТЗД – тиазолидинидионы; иДПП-4 – ингибиторы деппептидилпептидазы 4 типа; ГПП-1 глюкагоноподобный пептид 1 Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1): S24–S40. Дисфункция островковых клеток Неадекватная супрессия синтеза глюкагона ( дисфункция — клеток ) Прогрессивное снижение функции β-клеток Недостаточная секреция инсулина ( дисфункция β — клеток ) Сульфонилмочевина Глиниды Инсулинорезистентность (н арушение действия инсулина ) Метформин ТЗД иДПП-4, Аналоги ГПП-1 иДПП-4, Аналоги ГПП-1 Ингибиторы натрий-глюкозного Ко-транспортера 2 типа ( SGLT -2 )
Galega Officinalis French lilac Козлятник лекарственный Гуанидин
Механизм действия метформина
Механизм действия метформина Уменьшение продукции глюкозы печенью Повышение чувствительности к инсулину периферических тканей Повышение утилизации глюкозы в кишечнике Анорексигенное действие периферического типа Улучшение показателей жирового обмена Влияние на реологические свойства крови Подавление неферментативного гликозилирования белков Уменьшение концентрации норадреналина и снижение АД у лиц с инсулинорезистентностью
Тиазолидиндионы Pioglitazone O N H 3 C N H S O O Troglitazone Rosiglitazone Day C. Diabetic Medicine 1999;16:179–192. CH 3 H O O N S O O O H CH 3 CH 3 CH 3 O N H S O O N N CH 3
Механизм действия Повышение активности переносчиков глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 в мышечной и жировой ткани Повышение аутофосфорилирования и киназной активности инсулиновых рецепторов Снижение экспрессии TNF- α , усиливающего инсулинорезистентность мышечной и жировой тканей Снижение глюконеогенеза PPAR — RXR Transcription of ‘ Insulin-sensitive’ genes Glucose uptake and utilisation Lipogenesis and adipocyte differentiation + + + LPL Fatty acid Glucose Adipocyte THIAZOLIDINEDIONE
Инкретины гормоны пищеварительного тракта, высвобождаемые в ответ на прием пищи и способствующие повышению секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы Действие инкретинов составляет 60% инсулинового ответа в постпрандиальном состоянии !
Краткая история открытия инкретинов ДПП-4= дипептидилпептидаза-4; ГИП=глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1=глюкагоноподобный пептид-1 . 1. Creutzfeldt W. Regul Pept . 2005;128:87–91. 2. Bayliss WM et al. J Physiol . 1902;28:325–353. 3. La Barre J. Bull Acad R Med Belg . 1932;120:620–634. 4. McIntyre N et al. Lancet . 1964;41:20–21. 5. Elrick H et al. J Clin Endocr . 1964;24:1076–1082. 6. Hopsu-Havu VK et al. Histochemie . 1966;7(3):197–201. 7. Nauck M et al. Diabetologia . 1986;29:46–52. 8. Kreymann B et al. Lancet . 1987;2:1300–1304. 9. Kieffer TJ et al. Endocrinology . 1995;136;3585–3596. 10. Deacon CF et al. J Clin Endocrinol Metab . 1995;80:952–957. 1902 – Первое наблюдение влияния факторов кишечника на секрецию поджелудочной железы 1,2 1932 – Впервые введен термин инкретин 3 1964 – Показано действие инкретина 1,4,5 1966 – Первое описание ДПП-4 6 1973 – ГИП идентифицирован в качестве инкретина человека 1 1986 – Показано, что действие инкретина ↓ у пациентов с СД 2 типа 7 1987 – ГПП -1 идентифицирован в качестве инкретина человека 8 1995 – ДПП-4 признан ферментом, который инактивирует ГИП и ГПП -1 9,10
Количество Годы Открытие и идентификация пептидов ЖКТ 1900 2000 1940 1960 1980 1920 10 40 30 20 Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид, 1971 Глюкагоноподобный пептид-1, 1985 Применение в клинической практике
Глюкоза в плазме венозной крови ( ммоль / л ) Время ( мин ) C- пептид ( нмоль / л ) 11 5 , 5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0 , 0 0 , 5 1 , 0 1 , 5 2 , 0 Время ( мин ) 0 2 0 2 Эффект инкретинов Пероральная глюкоза В/в глюкоза * * * * * * * Среднее ± ст.ош. ; n=6; * P 0 , 05; 01-02 = время инфузии глюкозы Действие инкретинов приводит к усилению ответа — клеток на перорально вводимую глюкозу, в отличие от внутривенного введения McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet. 1964;41:20–21. Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.
Роль инкретинов в гомеостазе глюкозы ГИП=глюкозозависимый инсулинотропный пептид; ГПП-1=глюкагоноподобный пептид-1 . a Эффекты возникают только при фармакологических уровнях ГПП -1. 1. Drucker DJ. Diabetes Care . 2003;26:2929–2940. 2. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab . 2004;18:587–606. ГПП -1 — Ингибирует опорожнение желудка a,1,2 — Снижает потребление пищи и массу тела a,2 — В зависимости от уровня глюкозы ингибирует секрецию глюкагона в альфа-клетках 1 — В зависимости от уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина в бета-клетках 1 — Выделяется из L- клеток в подвздошной и толстой кишки 1,2 ГИП — Не оказывает значимого влияния на сытость и массу тела 2 — Не влияет на опорожнение желудка 2 — В зависимости от уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина в бета-клетках 1 — Выделяется из К-клеток в двенадцатиперстной кишке 1,2
Экспериментальные данные указывают на благоприятное влияние ГПП-1 на сердце Рецепторы ГПП-1 экспрессируются в ткани сердца у грызунов и у человека На животных моделях повреждения сердца или сердечной недостаточности ГПП-1 : Повышает чувствительность миокарда к инсулину и захват глюкозы Увеличивает сердечный выброс Снижает конечно-диастолическое давление в левом желудочке Уменьшает область инфаркта, образующегося вследствие ишемии миокарда Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
цАМФ Депо Ca 2+ ↑ Ca 2+ Усиление экзоцитоза Инсулин Гранулы инсулина АТФ Аденилат циклаза G -белок ГПП-1 Механизмы усиления секреции инсулина под действием ГПП-1 Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
Glucose-Dependent Effects of GLP-1 Сахарный диабет 2 типа (n=10) Адаптировано из : Nauck MA и соавт. Diabetologia. 1993;36:741-4. -30 0 60 120 180 240 270 180 90 0 Плацебо * * * * * * * ГПП -1 Глюкоза ( мг / дл ) Плацебо ГПП -1 300 200 100 0 * * * * * * * * ГПП -1 Плацебо -30 0 60 120 180 240 Инсулин ( пмоль / л ) 20 10 0 * * * * ГПП -1 Плацебо -30 0 60 120 180 240 Глюкагон ( пмоль / л ) Время ( мин ) Среднее значение ( ст.ош. ); * P < 0 , 05 Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) вызывает усиление секреции инсулина по глюкозозависимому механизму
Ингибиторы ДПП- 4 Ситаглиптин (Янувия) Вилдаглиптин (Галвус) Саксаглиптин (Онглиза) Линаглиптин (Тражента) Алоглиптин (Випидия) Аналоги/миметики ГПП-1 Экзенатид (Баета) Лираглютид (Виктоза) Препараты инкретинового ряда
Механизмы действия основных таблетированных препаратов Монотерапия таблетированным препаратом СМ Глиниды ТЗД Мет. ГПП-1 иДПП -4 Улучшает секрецию инсулина Снижает инсулинорезистентность Снижает продукцию глюкозы в печени СМ = сульфонилмочевина ; ТЗД = тиазолидиндионы ; ДПП -4= дипептидилпептидаза 4. 1. Inzucchi SE. JAMA 2002;287(3):360–372; 2. Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31(2):133–147 . Ключевые эффекты
Ингибиторы SGLT1 a Незначительно увеличивают объем суточной мочи ( ~1 дополнительное мочеиспускание в сутки или ~375 мл / сутки ). 1 b Было показано в ходе проведения 12- недельного исследования с участием здоровых добровольцев и больных с СД 2 типа 1 Селективно ингибирует SGLT2 в проксимальных почечных канальцах 1,2 Удаляет из организма с мочой приблизительно 70 грамм глюкозы в сутки ( что соответствует 280 ккал / сутки ) 1,a,b Повышение экскреции глюкозы с мочой Фильтрация глюкозы Уменьшение реабсорбции глюкозы Glucose Форсига SGLT2 Форсига ™ ( дапаглифлозин ) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG. Middlesex, United Kingdom; 2012. Bailey CJ, Day C. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10(4):193–199. Глюкоза ФОРСИГА SGLT2 SGLT2 Форсига Проксимальный каналец Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (НГЛТ2, SGLT 2)
Рациональные комбинации сахароснижающих препаратов МЕТ СМ ТЗД иДПП-4 БАЗАЛЬНЫЙ ИНСУЛИН аГПП-1 иНГЛТ — 2 Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7 -ый выпуск 201 5 год Проблемы эндокринологии, 1, 2015, Выпуск 2 .
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ СД СЕЙЧАС: Достижение целевых показателей метаболического контроля Профилактика или лечение осложнений Минимизация гипогликемий и их последствий Снижение веса СС безопасность Онкобезопасность Минимальное влияние на функцию почек РАНЬШЕ: Сохранение жизни Ликвидация симптомов декомпенсации
Сравительная эффективность ССП Группа препаратов Снижение HbA1c на монотерапии, % Бигуаниды 1,0-2,0 Тиазолидиндионы 0,5-1,4 Препараты сульфонилмочевины 1,0-2,0 Глиниды 0,5-1,5 Ингибиторы ДПП-4 0.5-1,0 Агонисты рецепторов ГПП-1 0,8-1,8 Ингибиторы α -глюкозидаз 0,5-0,8 Ингибиторы НГЛТ-2 0,8-0,9 Инсулин 1,5-3,5 Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7 -ый выпуск 201 5 год Проблемы эндокринологии, 1, 2015, Выпуск 2 .
Сравительное влияние на вес и риск гипогликемии ПССП Группа препаратов Вес Риск гипогликемии Бигуаниды ↓ низкий Тиазолидиндионы ↑ низкий Препараты сульфонилмочевины ↑↑ высокий Глиниды ↑ высокий Ингибиторы ДПП-4 ↓ низкий Агонисты рецепторов ГПП-1 ↓ низкий Ингибиторы α -глюкозидаз ↓ низкий Ингибиторы НГЛТ-2 ↓ низкий Инсулин ↑↑ высокий Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 7 -ый выпуск 201 5 год Проблемы эндокринологии, 1, 2015, Выпуск 2 .