Каков патогенез поражения мозга при диабете?
Какова частота возникновения при диабете инфарктов мозга тромботического и нетромботического характера?
Какие особенности клиники острых нарушений мозгового кровообращения наблюдаются у больных диабетом?
В 1995 году опубликованы результаты эпидемиологического и клинико-статистического изучения инсульта (И) в разных странах:
В возрасте старше 40 лет острые нарушения мозгового кровообращения возникают у больных СД в 1,5-2 раза чаще, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием, а в возрасте до 40 лет — в 3-4 раза чаще, причем среди заболевших значительно преобладают женщины. В возрасте до 40 лет при недлительном течении СД при гипогликемической коме развивается кровоизлияние в мозг, а при длительном (более 15-20 лет) — инфаркт мозга. Нередко, особенно у пожилых больных инсультом, СД не диагностируется, хотя может встречаться у 50% пациентов. У страдающих СД существенно выше летальность при инсульте.
Различают две формы СД: инсулинзависимую, или СД I типа, который возникает в детстве и может передаваться по наследству, и инсулиннезависимую (СД II типа, развивающийся в более старшем возрасте).
По данным эпидемиологических исследований, уровень заболеваемости инсулинзависимым СД во многих странах повысился за последние 10-20 лет. В России в целом средняя заболеваемость инсулинзависимым СД ниже среднеевропейской и составляет 7 на 100 000 детей в год. Распространенность инсулиннезависимого СД в среднем составляет 3-5%, но в ряде популяций достигает 20% и выше. При этом, по данным экспертов ВОЗ, реальная заболеваемость в 2-3 раза превышает официально зарегистрированную. Инсулиннезависимый СД встречается в 8-10 раз чаще, чем инсулинзависимый.
Многообразные изменения сосудистой системы головного мозга при СД, обозначаемые термином «церебральная ангиопатия», включают нарушения сосудистого тонуса (дистонию), макроангиопатию (поражение крупных сосудов) и микроангиопатию. Сосудистые церебральные нарушения возникают также под влиянием гипогликемии и кетоацидоза.
В развитии сосудистых осложнений при СД важное значение имеют гемореологические расстройства. Их основу, вероятно, составляют структурно-функциональные изменения мембран тромбоцитов, эритроцитов и эндотелиоцитов под влиянием избыточных концентраций глюкозы, свободных жирных кислот и липопротеинов, накапливающихся в плазме крови больных СД.
Предполагают, что при СД усиление процессов перекисного окисления липидов как в плазме крови, так и в мембранах клеток под действием метаболических факторов приводит к изменению липидного компонента клеточных мембран и развитию микроциркуляторных нарушений.
Выраженные формы сосудистой патологии мозга при СД с наличием атеросклеротических изменений клинически сходны с соответствующими нарушениями при церебральном атеросклерозе у лиц, не страдающих сахарным диабетом. Тем не менее у больных СД церебральный атеросклероз возникает раньше и развивается быстрее, что сопровождается изменениями в других участках сосудистой системы. Чаще наблюдается артериальная гипертония (АГ) и развивается инфаркт мозга, особенно нетромботического характера, реже наблюдается кровоизлияние в мозг, а также выявляются особенности в течении И, рассмотренные ниже.
До 75% всех случаев смерти больных СД обусловлены сердечно-сосудистыми заболеваниями. Атеросклеротические изменения сосудов у больных СД возникают на 10-12 лет раньше, чем у лиц с нормальными показателями теста на толерантность к глюкозе. Наиболее частые локализации атеросклеротических поражений при СД — артерии головного мозга, сердца и ног. По данным эпидемиологических исследований, ишемический инсульт у больных СД встречается в 2-5, ИБС — в 2-3, а перемежающаяся хромота — в 4-7 раз чаще, чем в популяции в целом.
Клинические, эпидемиологические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что в патогенезе атеросклероза при СД участвуют гормональные, метаболические, иммунологические и генетические факторы, а также факторы внешней среды. В основе патогенеза ангиопатий, которыми сопровождаются осложнения СД, лежат процессы атеросклероза, гипергликемия, различные гормонально-метаболические нарушения. У больных инсулиннезависимым СД уже на ранних стадиях болезни отмечается гиперлипопротеидемия, чаще на фоне декомпенсации углеводного обмена. При этом в сыворотке крови повышается уровень холестерина, общих липидов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Эти нарушения липидного обмена характерны для СД и рассматриваются как фактор риска атеросклеротических осложнений. С гиперлипопротеидемией при СД тесно связаны нарушения кислородно-транспортной функции крови, вызывающие гипоксию.
Основная причина обменных и эндокринных расстройств при СД — это недостаточное поступление инсулина к клеткам-мишеням. Тканевая инсулиновая недостаточность приводит к нарушениям обмена не только углеводов, но и белков и жиров. Кроме того, в условиях инсулиновой недостаточности нарушается регуляция секреции контринсулярных гормонов: глюкагона, соматостатина, глюкокортикоидов и катехоламинов.
Имеются различные объяснения не только этиологии и патогенеза АГ при СД, но и ее частоты. АГ и СД являются взаимными факторами риска. Развитие АГ любого генеза при СД осложняет его течение, способствует прогрессированию микро- и макроангиопатий, провоцирует развитие застойной кардиомиопатии и увеличивает смертность. Повышенная концентрация глюкозы в крови на фоне АГ увеличивает вероятность мозгового инфаркта, субарахноидальных кровоизлияний и геморрагического инсульта. Выраженная гипергликемия может способствовать трансформации ишемического очага в геморрагический. Повышенное кровяное давление у больных СД может привести к развитию множественных инфарктов мозга, а заболевания сердца — как множественных, так и единичных.
На фоне гипогликемии при пониженном АД в ходе эксперимента выявлена гибель нейронов коры разного типа без вовлечения клеток глии и эндотелия.
Ведущими звеньями патогенеза поражения мозга при диабетических обменных и сосудистых нарушениях являются острая и хроническая гипоксии (тканевая и гемическая). Заметное влияние на ткань мозга оказывает только выраженная микроангиопатия (значительно меньшее, чем церебральный атеросклероз). Механизм ее влияния в основном заключается в снижении местного кровотока и нарушении капиллярной проницаемости.
Причинами увеличения частоты инфаркта мозга тромботического характера у больных СД являются значительные атеросклеротические изменения сосудов мозга, повышение вязкости крови и нарушение ее коагуляционных свойств (угнетение антисвертывающей и активация свертывающей системы). При этом депрессия защитных антисвертывающих реакций организма находится в прямой зависимости от длительности СД, выраженности и распространенности поражения сосудистой системы.
В развитии более частого нетромботического инфаркта мозга у больных СД ведущая роль принадлежит хронической мозговой сосудистой недостаточности, среди причин которой следует отметить поражение симпатических вазомоторных нервов, понижение окислительных процессов и гипокапнию. Нетромботический И нередко возникает у больных при активной деятельности, когда существенно возрастает потребность в увеличении кровоснабжения мозга, вследствие чего создаются условия для появления цереброваскулярной недостаточности.
Патология симпатической вазомоторной иннервации играет важную роль и в развитии преходящих нарушений мозгового кровообращения, обусловленных дисциркуляцией в сосудах мозга. Патогенез нетромботических инфарктов мозга и преходящих нарушений мозгового кровообращения у больных СД сходен, это подтверждается тем, что И нередко развивается после повторных преходящих цереброваскулярных эпизодов в том же сосудистом бассейне.
Таким образом, наличие выраженных церебральных макро- и микроангиопатий, поражения симпатических вазомоторных нервов, характерных сдвигов в свертывающей и антисвертывающей системах крови позволяют объяснить причины увеличения частоты ишемических инсультов у диабетиков при относительной редкости кровоизлияний в мозг, которые возникают преимущественно при небольшой длительности заболевания и продолжительной гипогликемической коме у больных молодого возраста.
Существенную роль в развитии цереброваскулярных нарушений играет патология магистральных артерий головы: сонных и позвоночных артерий, которые при СД часто поражаются атеросклерозом. Важное значение для изучения влияния глюкозы и инсулина на толщину мышечного слоя артерий (индекс IMT) имеют работы по международной программе IRAS. Увеличение этого показателя по сравнению с контрольной группой, выявленное при проспективных наблюдениях с использованием ультразвуковой сонографии, не только свидетельствует о наличии атеросклероза, но и позволяет судить о влиянии различных факторов риска у больных СД. Причем обнаружена значимая корреляция как с низкой, так и с высокой концентрацией инсулина таких факторов, как пол, индекс массы тела, толерантность к глюкозе, уровень триглицеридов, апо-липопротеидов А-1 и В-1, фибриногена, кровяного давления. Гиперинсулинемия и гипоинсулинемия оцениваются как независимые факторы риска каротидного атеросклероза. Чем ниже уровень инсулина, тем больше выражен атеросклероз внутренней сонной артерии.
Исследование резистентности к инсулину после нагрузки глюкозой у лиц, не имеющих диабета, позволило предположить, что выраженность атеросклеротических изменений больше связана с концентрацией в крови проинсулина, чем инсулина, возможно за счет влияния плазминогена I, и что проинсулин скорее является маркером атеросклероза, чем причиной его возникновения.
Окклюзия или стеноз внутренней сонной артерии ведут к гипоперфузии мозга. Утолщение стенок сонных артерий при СД II типа сопровождается развитием микроваскулярных нарушений. Гипергликемия способствует образованию гликопротеидов и отложению их в стенках сосудов, гликолизированию белков с развитием гипоксии тканей и накоплением сорбитола в сосудах и нервах.
Эндотелий играет важнейшую роль в регуляции гемостаза и взаимодействии между клеточными и неклеточными компонентами циркулирующей крови. При повышенном кровяном давлении у больных атеросклерозом и СД эндотелий модулирует действие вазоактивных субстанций: катехоламинов, брадикинина, серотонина и ангиотензина. Повреждение эндотелиальных клеток вследствие АГ сопровождается последующей пролиферацией клеток гладких мышц средней оболочки, что воздействует на тромбоциты, которые прилипают к поврежденной поверхности и выделяют пластиночный фактор роста. Для таких больных характерны резистентность к инсулину и нарушение толерантности к нагрузке глюкозой.
Оценка гормональных влияний у женщин до и после развития менопаузы показала, что в младшей группе среди факторов риска, независимо связанных с IMT, были повышенные АД, уровень триглицеридов, индекс массы тела и высокий процент курящих.
С учетом приведенных данных оцениваются и возникающие в виде осложнений сосудистые поражения мозга у больных СД.
При прогнозировании цереброваскулярных поражений у больных СД учитывается влияние глюкозы и инсулина на мозг. Существуют два основных пути возникновения обменных нарушений в мозговой ткани: ацидотоксический, с превращением глюкозы в молочную кислоту в условиях недостатка поступления кислорода, и экзайтотоксический — при накоплении аминокислот. Повреждаются функции нейротрансмиттеров, по крайней мере моноаминов, а возможно, и других, включая нейропептиды. Мозг приспосабливается к этим нарушениям, особенно к обмену глюкозы и кетоновых тел в условиях гипер- и гипогликемии, но эта адаптация недостаточна.
В комплексе биохимических изменений у страдающих СД определено значение К, Nа, Са, связанных с аденозинтрифосфатом, участия норэпинефрина, дофамина, простагландинов, лейкотриенов. Нарушается синтез белка с необратимыми изменениями мозгового вещества.
Гипергликемия, предрасполагающая к церебральному инфаркту на фоне ишемии и аноксии, ухудшает прогноз сосудистых поражений мозга, в том числе при кровоизлияниях. В экспериментальных исследованиях обнаружено, что гипергликемия вызывает значительные цереброваскулярные изменения как во время ишемии, так и при реперфузии, что может резко усилить поражение мозговой ткани.
Методом магнитно-резонансной томографии у больных с гипогликемической комой в период от 7 до 14 дней после ее развития выявлены изменения в базальных ганглиях с двух сторон, мозговой коре, черной субстанции и гиппокампе, что позволяет судить об особой чувствительности этих областей к гипогликемии. Предполагают, что очаговые повреждения имеют дегенеративный характер, включая селективную гибель нейронов, пролиферацию глиальных клеток, накопление парамагнитного контраста и аккумуляцию липидов.
Изменения, вызванные макро- и особенно микроангиопатиями у больных СД, не только являются ведущими в клинической картине заболевания, но и служат основной причиной их смерти. Наблюдающееся сегодня увеличение продолжительности жизни приводит к росту числа лиц с суб- и декомпенсацией заболевания, выраженными изменениями показателей углеводного, жирового, белкового и витаминного обмена, церебро- и кардиоваскулярной патологии.
При прогнозировании течения и исходов И в острой стадии на фоне гипергликемии учитывают значение стресса. Связь между уровнем глюкозы и исходом И характеризует скорее отношение между стрессом и тяжестью заболевания, чем повреждающее влияние глюкозы на нейроны. Некоторые исследователи связь между гипергликемией и стрессом считают маловероятной или недоказанной.
У больных И раннее прогрессирование заболевания связано с уровнем систолического АД, а позднее — зависит от его тяжести.
Возможна трансформация ишемических очагов в мозге в геморрагические, связанная с наличием выраженной гипергликемии.
Анализ банка данных инсульта Национального института неврологических и коммуникативных болезней США позволил заключить, что АГ и СД значительно чаще приводят к развитию множественных, а не единичных лакун в мозге. В то же время патология сердца ассоциируется как со множественными, так и с единичными лакунами. Диастолическая АГ, в отличие от систолической, способствует возникновению множественных лакунарных инфарктов.
В ряде исследований значению сахарного диабета как фактора риска инсульта отводится 4-7-е место после возраста, артериальной гипертонии, транзиторных ишемических атак, ИБС, болезней периферических сосудов, избыточной массы тела, отягощенной наследственности (инсульт у ближайших родственников), курения, злоупотребления алкоголем, использования оральных контрацептивов.
Роль гиперинсулинемии как маркера атеросклероза должна определяться только по результатам нагрузочной пробы с инсулином. Устойчивость к инсулиновой нагрузке, особенно у лиц с нарушенной толерантностью к вводимой глюкозе, свидетельствует об атеросклеротических изменениях.
У больных СД по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием, имеется ряд особенностей в клинике острых нарушений мозгового кровообращения. Инфаркт мозга у них чаще возникает днем, в период активности на фоне повышенного АД; сопровождается более высокой летальностью; у некоторых больных он имеет псевдотуморозное течение. При кровоизлияниях в мозг отмечаются очень высокая смертность, выраженная декомпенсация диабетических нарушений; у половины больных наблюдаются длительные коматозные состояния. Паренхиматозные кровоизлияния нередко развиваются постепенно; при субарахноидальном кровоизлиянии начало не острое, сопровождающееся нерезко выраженными менингеальными симптомами и умеренным психомоторным возбуждением.
Следует отметить, что у лиц, не страдающих СД, часто в остром периоде инсульта, особенно при кровоизлияниях, возникают преходящие нарушения углеводного обмена по диабетическому типу.
У всех больных с тяжелым течением И (летальный исход), а также у большинства лиц с более легким течением заболевания выявляются гипергликемия натощак и диабетический тип сахарной кривой при нагрузке глюкозой. Даже в восстановительном периоде у 25% больных сохраняются указанные нарушения углеводного обмена, что обусловлено снижением уровня инсулина и повышением концентрации соматотропного гормона в плазме крови. Эти нарушения углеводного обмена трудно дифференцировать от СД.
Прогноз у больных сахарным диабетом, перенесших И, хуже, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием; выше процент инвалидов I и II групп, повторных И, нередко заканчивающихся летально. Значительно ухудшается и течение СД.
Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения мероприятий по раннему выявлению, активной диспансеризации, использованию современных диагностических возможностей и адекватному лечению больных сахарным диабетом с целью профилактики прогрессирования болезни и развития осложнений, в том числе цереброваскулярной патологии.
Эпидемиология сахарного диабета и его сердечно–сосудистых осложнений
Таким образом, становится понятно, что оптимальный выбор сахароснижающей терапии должен опираться не только на способность препаратов обеспечивать метаболический контроль, но и, главным образом, на их возможность снижать частоту осложнений, прежде всего сердечно–сосудистых.
Управления сердечно–сосудистыми рисками при СД
Значимость гипогликемии как фактора риска превосходит практически все остальные, включая возраст, наличие дислипидемии и сердечно–сосудистых заболеваний. Поэтому разработка и исследование новых средств не только с высоким сахароснижающим потенциалом, но и обеспечивающих хороший контроль вариабельности гликемии и не увеличивающих риск гипогликемии, сохраняет свою актуальность.
Контроль гипер– и гипогликемии как метод снижения сердечно–сосудистых рисков
Внедрение в широкую практику аналогов базального инсулина – гларгин и детемир – позволило сделать большой шаг в направлении успешного контроля гликемии. Но применение этих аналогов инсулина полностью не решило проблему гипогликемий, да и для коррекции гипергликемии не всем больным достаточно одной инъекции в день. Для компенсации этих потребностей был разработан инсулин деглудек сверхдлительного действия (Тресиба®).
Заключение
Сахарный диабет тесно связан с высоким риском сердечно–сосудистых событий, в том числе из–за того, что большинство факторов риска являются для них общими. Многие факторы риска, специфичные для СД, такие как гипергликемия, вариабельность гликемии, частота эпизодов гипогликемии, также способствуют увеличению сердечно–сосудистого риска. Следовательно, профилактика сердечно–сосудистых осложнений у больных СД должна быть комплексной, включать адекватную коррекцию и стабилизацию гликемического профиля, минимизировать риск гипогликемии, способствовать нормализации АД, снижению веса, оптимизации показателей липидного профиля.
Инсулин сверхдлительного действия Тресиба® в рамках ряда крупных исследований доказал свою сердечно–сосудистую безопасность, высокий сахароснижающий эффект, способность значительно уменьшать риск гипогликемических эпизодов и вариабельность суточного гликемического профиля, что в значительной степени снижает риск и улучшает контроль сердечно–сосудистых последствий сахарного диабета.
*Перечень ОНЛС отменен с 2021