Аннотация
В настоящее время, по данным Международной диабетической федерации, сахарным диабетом (СД) в мире болеют более 285 млн чело-век, и к 2030 г. эта цифра, вероятно, превысит 438 млн человек, в основном за счет больных СД 2 типа (СД2). По данным Государствен-ного регистра больных СД на 1 января 2010 г., в России насчитывается более 3,1 млн пациентов, из которых 2 822 634 с СД2. СД являетсяосновной причиной слепоты у взрослых в возрасте 20-74 лет, нетравматических ампутаций нижних конечностей и конечной стадиипочечной недостаточности. Более 50-80% пациентов с СД умирают от кардиоваскулярных осложнений. Помимо этого, люди с СД2живут почти на 10 лет меньше, чем без диабета. В отношении эффективного управления СД существуют убедительные доказатель-ства, свидетельствующие о значительном уменьшении риска развития поздних осложнений заболевания при улучшении гликемическогоконтроля. В 2011 г. опубликован проект Консенсуса Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), в котором главный акцент сделанна индивидуальном подходе к лечению пациента. По рекомендациям экспертов РАЭ, монотерапия сахароснижающими препаратамив сочетании с модификацией образа жизни возможна лишь при исходном уровне HbA1c 6,5-7,5%. При исходном уровне HbA1c 7,6-9,0%с момента диагностики заболевания следует сразу начинать комбинированную терапию, а при уровне HbA1c выше 9,0% следует на-значить инсулинотерапию. Важно отметить, что главным в выборе лечения должны быть безопасность и эффективность терапии.К одной из наиболее рациональных комбинаций сахароснижающих препаратов относится сочетание метформина и ингибитора ДПП-4.
По последним рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета основой лечения СД2 являются диетотерапия в сочетании с физической активностью и применение метформина. Общей целью сахароснижающей терапии является достижение и поддержание уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7%. При неэффективности этих мероприятий коррекцию гипергликемии обычно осуществляют комбинацией с другими группами гипогликемизирующих препаратов, модулирующих основные звенья патогенеза диабета.
Необходимо особо подчеркнуть, что успех терапии зависит во многом от того, насколько пациент вовлечен в программу лечения, насколько он осознает значимость соблюдения плана питания, роль физической активности, какова степень его комплаентности. Мотивация и поведение больного являются очень важными критическими факторами для достижения успеха в лечении СД при составлении терапевтического плана.
В данном исследовании с участием 153 пациентов комбинация ситаглиптина и метформина назначалась в дозе 50 мг и 1000 мг соответственно 2 раза в сутки в качестве терапии первой линии. Адекватность контроля гликемии оценивалась по изменению уровня HbA1c относительно исходного через 1 и 2 года терапии. В результате через 1 год терапии среднее снижение уровня HbA1c относительно исходного составило 1,8%. При продолжении исследования (n=105; исходный уровень HbA1c в данной группе пациентов – 8,6%) среднее снижение уровня HbA1c к концу 2-го года терапии составило 1,7%. Среди пациентов, получавших ситаглиптин и метформин в дозах 50 мг и 500 мг соответственно 2 раза в сутки, среднее снижение уровня HbA1c составило 1,4% (n=147 через 1 год и n=96 через 2 года), у принимавших метформин в монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в сутки – 1,3% (n=134 через 1 год и n=87 через 2 года), у принимавших метформин в монотерапии в дозе 500 мг 2 раза в сутки – 1,1% (n=64 через 2 года). В то же время, необходимо уточнить, что у пациентов, получавших монотерапию ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки, среднее снижение уровня HbA1c относительно исходных значений составило 0,8% в конце 1 года (n=106) и 1,2% в конце 2 года терапии (n=50) (рис. 2).
Далее при анализе подгруппы пациентов, имевших исходно высокие значения HbA1c, комбинация ситаглиптина (50 мг) и метформина (1000 мг) 2 раза в сутки продемонстрировала более выраженное снижение средних значений HbA1c относительно исходного уровня, составивших в конце 1 года терапии при исходных значениях HbA1c 10% и более – 3,1% (n=17), 9–10% – 2,2% (n=43), 8–9% – 1,7% (n=60) и менее 8% – 1,0% (n=33). Через 2 года терапии аналогичный показатель у больных, имевших исходный уровень HbA1c 10% и более составил 3,3% (n=11), 9–10% – 2,5% (n=38), 8–9% – 1,6% (n=38) и менее 8% – 0,9% (n=29) (рис. 3).
В другом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом факториальном исследовании, в котором принял участие 1091 пациент с СД2 с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне диетотерапии и физической нагрузки (уровень HbA1c составлял 8,8%) изучалась начальная терапия ситаглиптином в комбинации с метформином. В данной работе было доказано, что в группе больных, получавших начальную терапию ситаглиптином в дозе 100 мг/сут и метформином в дозе 2000 мг/сут (n=178), через 24 недели терапии наблюдалось снижение уровня HbA1c на 2,1% по сравнению с плацебо (p<0,001). В других разделах данного исследования было показано среднее снижение уровня HbA1c на 1,6% по сравнению с плацебо при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг/сут и метформина в дозе 1000 мг/сут (n=183); на 1,3% при приеме метформина в дозе 2000 мг/сут (n=177); на 1,0% при приеме метформина в дозе 1000 мг/сут (n=178); и на 0,8% при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг/сут (n=175), (p<0,001 для всех групп пациентов по сравнению с плацебо).
Через 24 недели у 66% пациентов, получавших начальную терапию ситаглиптином в дозе 100 мг/сут и метформином в дозе 2000 мг/сут, было достигнуто целевое значение уровня HbA1c<7% по сравнению с 38% пациентами, которые принимали только метформин в дозе 2000 мг/сут. В других разделах данного исследования было показано, что целевое значение уровня HbA1c было достигнуто у 43% больных, которые получали ситаглиптин в дозе 100 мг/сут и метформин в дозе 1000 мг/сут; у 23% пациентов, получавших метформин в дозе 1000 мг/сут, и у 20% пациентов, получавших ситаглиптин.
В исследование также была включена открытая группа, в состав которой входили 117 пациентов с выраженным повышением уровня HbA1c (в среднем 11,2%). У данной категории больных при начальной терапии ситаглиптином в дозе 100 мг/сут и метформином в дозе 2000 мг/сут спустя 24 недели лечения наблюдалось значительно более высокое снижение уровня HbA1c – на 2,9%. В исследовании также проводилось сравнение эффективности применения ситаглиптина с двумя наиболее широко используемыми дозировками метформина у пациентов, не получавших ранее никакой антигипергликемической терапии. У данной категории больных при применении ситаглиптина отмечалось среднее снижение уровня HbA1c на 1,1% по сравнению с первоначальным значением, при применении метформина в дозе 1000 мг/сут снижение составило 1,1%, при применении метформина в дозе 2000 мг/сут – 1,2%.
Таким образом, преимущества комбинированной терапии ситаглиптина и метформина (аддитивное влияние на углеводный обмен и комплементарный механизм действия) предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов. Возможность одномоментного воздействия на ключевые звенья патогенеза СД2 обеспечивает высокий потенциал данного вида терапии. Комбинация ситаглиптина/ метформина (Янумет®, Efficib®, Ristfor®, Velmetia®) в одной таблетке разработана с целью получения пользы от взаимодополняющих механизмов действия этих лекарственных препаратов различных классов.
Таким образом, Янумет – фиксированная комбинация ситаглиптин/метформин – обеспечивает удобство в плане схемы терапии с применением одной таблетки, что может улучшить комплаентность терапии и контроль гликемии.
Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение. Практическое руководство для врачей. — М., 2011. —
Garcia-Caballero M., Tinahones F.J., Cohen R.V. // Diabetes surgery. — 2010. — Р. 140-141.
Аметов А.С., Карпова Е.В. Эффективное и безопасное управление сахарным диабетом 2 типа при помощи ингибиторов ДПП-4 // Сахарный диабет. — 2010. — № 2. — С. 69-75.
Аметов А.С., Карпова Е.В., Иванова Е.В. Современные подходы к управлению сахарным диабетом 2-го типа (обзор) // Терапевтический архив. — 2009. — Т. 81 (10). — С. 20-27.
Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Петунина Н.А., Сухарева О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» // Сахарный диабет. — 2011. — № 1. — С. 98-108.
Аметов А.С., Карпова Е.В. Применение ингибиторов ДПП-4 у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения / А.С.Аметов. — М., 2011. С. 332-355.
Qi D.S. Two year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycemic control in patients with type 2 diabetes // EASD Abstract August. — 2008.
Halimi S., Schweizer A., Minic B. Combination treatment in the management of type 2 diabetes: focus on vildagliptin and metformin as a single tablet. // Vascular Health and Risk Management. — 2008. — № 4 (3). — Р. 481-492.
Williams-Herman D., Jonson J., Teng R., Golm G., Kaufman K.D., Goldstein B.J., Amatruda J.M. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2010. — № 12. — Р. 442-451.
Наши предшественники-коллеги даже в начале XX века, ставя больному диагноз «диабет», в бессилии опускали руки. Казалось бы, положение принципиально изменило открытие Ф. Бантинга и Ч. Беста (1921 г.). Но появление инсулина, переквалифицировавшего сахарный диабет (СД) из летального в хроническое заболевание, не изменило его сложного и коварного характера. Несмотря на все усилия врачей и фармацевтов, диабет продолжал свою драматическую жатву — около 4 млн ежегодных жертв; каждые 10 секунд — одна смерть, что больше, чем от туберкулеза, СПИДа, гепатита, рака молочной железы, рака легкого. В списке причин смертности он уступает лишь сердечно-сосудистым (нередко им же и спровоцированным) и онкологическим заболеваниям.
К XXI веку сахарный диабет уже успел приобрести катастрофический характер пандемии — со 108 млн больных в 1980 до 422 млн в 2014 году. А в перспективе: к ожидается 629 млн человек (на 48% больше, чем в 2017 г.).1-2
Примите участие в опросе по проблеме предиабета
Проблема вышла за пределы медицинской отрасли настолько, что организации, регулирующей глобальные вызовы человечеству — сессии Генеральной Ассамблеи ООН, пришлось (впервые в отношении неинфекционного заболевания!) принимать специальную Резолюцию (61/225 от 20 декабря 2006 г.). Документ призвал все страны «принять экстренные меры для борьбы с диабетом и разработать национальные стратегии профилактики и лечения этого заболевания».
Риск инсульта и заболеваний сердца у больных сахарным диабетом выше в 2-3 раза, слепоты — в 10-25 раз, нефропатии — в 12-15 раз, а гангрены нижних конечностей почти в 20 раз, чем среди населения в целом.3
Какими же должны стать эти национальные программы, сдерживающие эту стремительную пандемию? По мнению ведущих мировых экспертов, прежде всего необходимо создание системы, направленной на раннее выявление заболевания и остановку патологического процесса в самом его начале. В борьбе с болезнью мы опаздываем на 10-15 лет, обнаруживая ее только на стадии, когда упущено практически все, когда она необратима, когда у человека развились серьезные осложнения, грозящие инвалидизацией и преждевременной смертью.
Эта идеология раннего выявления сахарного диабета и начала медикаментозной терапии еще на этапе предиабета, доказавшая высокую эффективность в борьбе с развитием диабета, сегодня господствует среди диабетологов развитых стран. Для того чтобы донести новую антидиабетическую политику до руководства нашей медицинской отрасли, до депутатов Государственной думы РФ, российские эксперты создали инициативную группу, которая последовательно поднимает вопросы раннего выявления диабета, скрытых нарушений углеводного обмена, готовит соответствующие рекомендации для Минздрава РФ и предложения для национальной государственной программы «Предиабет».
С точки зрения профессора Аметова
Многие десятилетия основой терапии диабета была борьба с гипергликемией. Но крупные многоцентровые исследования начала XXI в. (Empa-Reg, Outcome, Leader, Canvas) показали, что успешное достижение нормогликемии отнюдь не снижает числа сердечно-сосудистых событий и совсем не продлевает жизнь пациентов с СД.
Но главное объяснение, почему огромные усилия в достижении и поддержании оптимального гликемического контроля не дают ожидаемого результата, на их взгляд, кроется в неготовности ученых признаться в том, что система оказания помощи больным СД работает в замедленном темпе, что лечение инициируется слишком поздно, когда феномен отрицательной метаболической памяти уже сформировался. То есть на этапе собственно диабета: даже снижая уровень гликемии и ориентируясь на «среднюю температуру по больнице» (HbA1с), шансы изменить клиническое течение заболевания у врача — минимальны.
Термин «предиабет» используется для определения лиц, уровень глюкозы которых не соответствует критериям диабета, но слишком высок, чтобы считаться нормальным. Предиабет следует рассматривать не как нозологическую единицу, а скорее как повышенный риск развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний.
Сегодня учеными определено множество причин развития СД 2-го типа (СД 2), при этом фокус внимания сместился с гипергликемии на восстановление функции бета-клеток, что невозможно без решения проблемы инсулинрезистентности (ИР). Интерес фокусируется на понимании двух основных компонентов, необходимых для регулирования гомеостаза глюкозы:
- адекватная секреция инсулина бета-клетками;
- способность периферических тканей адекватно реагировать на инсулин.
В своих работах профессор Аметов часто приводит формулу одного из ведущих мировых эндокринологов — Ральфа де Фронзо : патофизиология СД 2 является кульминацией двух одномоментно протекающих процессов: с одной стороны, ИР на уровне различных органов и тканей, с другой — относительная недостаточность пластичности бета-клеток при секреции инсулина. В этой формуле «пластичность» (или «метаболическая гибкость») означает способность эндокринного аппарата поджелудочной железы реагировать на изменяющиеся потребности организма в инсулине. Причем речь идет об относительной недостаточности: имеется в виду не количество инсулина, а сбой во времени секреции.
Становится очевидно: за теми процессами, что эксперты называют предиабетом, стоят не просто цифры повысившегося сахара, а серьезные метаболические события в организме, и они прогрессируют. Сценарий развивается следующим образом: в течение 10 (и более) лет чувствительность к инсулину продолжает снижаться, как следствие — нарастает ИР. Параллельно увеличивается секреция инсулина, а компенсаторная функция гиперинсулинемии постепенно падает из-за (в том числе) истощения функции бета-клеток и уменьшения их количества. Гипергликемия прогрессирует. Впрочем, изменения пока еще обратимы.
Но нарастающая глюкозотоксичность губительно сказывается на бета-клетках — апоптоз, амилоидоз, фиброз, жировые включения, уменьшение массы функционирующих (при СД 2 их объем сокращается на 63%). Снижение числа бета-клеток и их функции приводит к гипергликемии, повышению уровня свободных жирных кислот. А глюкозо- и липотоксичность — основные факторы риска эндотелиальной дисфункции, нарушения функций эпителия, поражения сосудов и других систем организма. 13, 14
Все вышесказанное никоим образом не опровергает необходимость гликемического контроля. Важно не отождествлять его с определением HbA1c и не делать главным в определении стратегии и тактики лечения пациентов с СД 2.
Касаясь вопросов предиабета, нельзя обойти стороной инсулинрезистентность. Справедливости ради, она может быть положительной, играя защитную роль в организме. А может быть глобальным дефектом. ИР определяют как патологическое состояние, при котором нормальный или повышенный уровень инсулина вызывает ослабленный биологический ответ, преимущественно заключающийся в нарушении утилизации глюкозы различными инсулинзависимыми тканями.15 Эксперты рассматривают это как наиболее ранний патофизиологический сбой при СД, своевременная коррекция которого позволяет достичь оптимального гликемического контроля. А это очень важно, так как и ИР, и гиперинсулинемия (ГИ) ассоциируются с формированием ССЗ (атеросклероза, ИБС).16
ИР тесно ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией, оба состояния приводят к метаболическим и кардиоваскулярным заболеваниям. Комплексная терапия, которая воздействует и на ИР, и на эндотелий, позволяет достичь лучшей компенсации и предупреждает развитие микро- и макрососудистых осложнений.
Нарушения углеводного обмена на стадии предиабета (после ранней диагностики), без сомнения, требуют коррекции и управления. Надо сказать, изменение образа жизни и поддержание оптимальной массы тела — эффективный подход к улучшению чувствительности к инсулину и сохранению функции бета-клеток, но далеко не исчерпывающий. Речь должна идти о более успешной борьбе с прогрессированием СД 2 — фармакологической интервенции, о назначении антидиабетических препаратов, а не сахароснижающих!
Глюкоза является для нас важнейшим энергетическим субстратом, и следует максимально бережно управлять любыми ее колебаниями!
Не снижать сахар, а регулировать
Итак, ранняя патогенетическая (желательно комбинированная) терапия на этапе предиабета — актуальный способ управления метаболическими нарушениями. Улучшает чувствительность к инсулину «золотой стандарт» диабетологии — метформин, а также тиазолидиндионы и другие классы противодиабетических препаратов. Сторонники новой парадигмы обратили внимание на представленный в России референтный комплексный препарат, произведенный на основе технологически обработанных антител (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе, — «Субетта» (ООО «Научно-производственная фирма «Материа Медика Холдинг»). Это лекарственное средство (ЛС) не только обладает сахароснижающим эффектом, но и дополнительными преимуществами — способностью снижать ИР, увеличивать продукцию адипонектина и улучшать состояние сосудистой стенки. Оно относится к группе препаратов, обладающих таргетным действием (воздействуют на определенные биологические мишени).
Экспертов заинтересовало то, что исследования, которые были выполнены и в нашей стране, и за рубежом (есть даже американский патент), показали плейотропное действие этого препарата. Установлено, что он увеличивает количество активных рецепторов инсулина (повышает соотношение числа фосфорилированных форм бета-субъединиц рецептора к общим формам) как при монотерапии, так и в комбинации с инсулином.17 Как известно, фосфорилирование бета-субъединицы рецептора инсулина — инициирующее звено нескольких внутриклеточных каскадов, приводящее к транслокации переносчика глюкозы ГЛЮТ-4 к клеточной мембране, увеличению транспорта глюкозы внутрь клетки18 и, соответственно, к сахароснижающему эффекту.
Этот механизм у Субетты подтвердило исследование (in vitro) по изучению уровня инсулинзависимого захвата глюкозы в мышечной ткани. Оно показало, что под действием препарата оцениваемый показатель увеличивается на 43% по сравнению с инсулином (10 нМ).19 То есть данное ЛС повышает чувствительность тканей к инсулину, в том числе благодаря увеличению количества активных ГЛЮТ-4.
Не менее важным (и даже неожиданным) для экспертов стало еще одно действие Субетты — увеличение концентрации адипонектина — маркера метаболического здоровья. Он снижен у людей с ожирением, гипертонией, с СД 2 и другими метаболическими расстройствами. При нормализации процессов метаболизма он повышается. В экспериментальном исследовании в условиях отсутствия инсулина в культуральной среде было показано, что препарат стимулировал секрецию адипонектина. 20
Экспертами отмечена и еще одна особенность этого комплексного препарата: антитела к эндотелиальной NO-синтазе, активируя свою мишень, восстанавливают уровень оксида азота, способствуют снижению реактивности сосудов, уменьшению сосудистого спазма, нормализации уровня артериального давления и улучшению периферической микроциркуляции.21
Диабет — болезнь чрезвычайно затратная. По данным Международной диабетической федерации (IDF), предположительные затраты на борьбу с диабетом в мире к 2030 г. составят 90 млрд (2010 г. — 76 млрд). Прямые затраты на борьбу с диабетом и его осложнениями составляют в развитых странах не менее 10—15% от бюджетов здравоохранения; косвенные затраты — потери производительности труда из-за временной нетрудоспособности, инвалидности, досрочного выхода на пенсию, преждевременной смерти — трудно поддаются оценке.22
Результаты экспериментальных исследований закономерно позволили экспертам предположить, что препарат на основе технологически обработанных антител (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и к эндотелиальной NO-синтазе совместно с ЛС других групп в комплексной терапии может успешно воздействовать на разные механизмы развития СД, объединяя различные стратегии.
В качестве примера можно рассмотреть комбинацию препарата «Субетта» с хорошо известным метформином, основными эффектами которого являются: подавление продукции глюкозы, синтез липидов и белков, замедление клеточного роста, стимуляция окисления глюкозы и жирных кислот. С одной стороны, такой фармакотерапевтический подход позволяет контролировать чувствительность рецепторов, с другой — регулировать производство. По мнению профессора Аметова, это практически идеальная комбинация на старте — высокоэффективная и обладающая благоприятным профилем безопасности. В клиническом исследовании, проведенном на базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ВолгГМУ в 2011 году, продемонстрировано существенное преимущество комбинации метформин (850 мг 2 раза / день) + «Субетта» (2 табл. 4 раза / день) по сравнению с монотерапией метформином. Через 6 месяцев наблюдения у пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечено снижение уровня HbA1c на 0,78%. Кроме того, установлено эффективное снижение гликемии натощак на 20,47% и уровня постпрандиальной глюкозы на 15,83%.23
В ретроспективной наблюдательной программе изучения применения препарата «Субетта» в комплексном лечении пациентов с СД 1 и СД 2 типа в условиях реальной клинической практики, включившей 360 пациентов, было показано достоверное снижение глюкозы плазмы натощак через 2 недели на 1,15 ммоль/л.25
Представленные результаты согласуются с полученными данными в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании.26
Результаты этих и других исследований дали экспертам возможность предложить медицинской общественности такую тактику: чем раньше врач вмешается в процессы нарушений углеводного обмена, лежащих в основе развития СД, чем быстрее предпримет адекватные действия, тем будет более эффективен.
Таким образом, диабетология в последние годы переживает серьезный пересмотр основной парадигмы и начинает отказываться от традиционной мишени управления СД 2 — гипергликемии — в пользу многообразных нарушений в метаболическом статусе пациента. Это привело и к формированию концепции ранней комбинированной терапии, способной комплексно решать патофизиологические проблемы, характерные для СД 2, и подтолкнуло фармацевтические компании к поиску новых молекул.
Одно из современных ЛС с доказанным антидиабетическим эффектом, появившееся на нашем рынке, — отечественный референтный препарат «Субетта». Помимо основного действия препарат обладает дополнительными преимуществами: снижает ИР, увеличивает продукцию адипонектина и улучшает состояние сосудистой стенки. Особенно важно отметить, что высокий терапевтический потенциал и благоприятный профиль безопасности на фоне его применения (единственное противопоказание для назначения — повышенная индивидуальная чувствительность к его компонентам) делает Субетту универсальным компонентом любой схемы ранней комбинированной терапии СД 2. Внедрение в клиническую практику этого принципиально нового ЛС, способного влиять на инсулинрезистентность, позволит в составе комплексной терапии обеспечить лучший контроль гликемии при СД 2 как у пациентов с впервые выявленным заболеванием, так и длительное время страдающих диабетом.