Патогенез сахарного диабета 2 типа при ожирении
Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой хроническое нарушение обмена веществ, характеризующееся гипергликемией в результате сочетания резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Ожирение, особенно абдоминальное ожирение, является основным фактором риска развития СД2. Почти две трети взрослых пациентов с СД2 имеют избыточный вес или страдают ожирением, при этом распространенность СД2 во всем мире растет как среди взрослых, так и среди детей. Патогенез СД2 при ожирении включает сложные взаимодействия между различными генетическими факторами, факторами окружающей среды и образом жизни.
Инсулинорезистентность, которая определяется как нарушение инсулин-опосредованного усвоения глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, является ключевым фактором в развитии СД2 при ожирении. Жировая ткань, особенно висцеральный жир, высвобождает свободные жирные кислоты (СЖК) и адипокины, которые могут вызывать резистентность к инсулину в печеночных и периферических тканях. Повышенные уровни циркулирующих СЖК и воспалительных цитокинов при ожирении приводят к активации серинкиназ, которые фосфорилируют субстрат-1 инсулинового рецептора (IRS-1) по остаткам серина, тем самым нарушая его функцию и ингибируя передачу сигналов инсулина ниже по течению от рецептора.
Более того, связанное с ожирением воспаление и окислительный стресс также способствуют дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Отложение токсичных липидов бета-клеток, таких как свободные жирные кислоты и церамиды, в поджелудочной железе может вызывать стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), окислительный стресс и апоптоз бета-клеток. Хроническое воспаление, опосредованное провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), может нарушать секрецию инсулина и стимулировать бета-инсулин. гибель клеток. Кроме того, гипергликемия сама по себе может вызывать дисфункцию бета-клеток и апоптоз посредством глюкозотоксичности и окислительного стресса.
Микробиота кишечника, которая играет решающую роль в метаболизме и иммунитете хозяина, вовлечена в патогенез СД2 при ожирении. Ожирение связано с изменением состава микробиоты кишечника и увеличением количества провоспалительных бактерий, таких как Firmicutes, и уменьшением количества полезных бактерий, таких как Bacteroidetes. Дисбактериоз кишечной микробиоты может привести к повышению проницаемости кишечника, эндотоксемии и системному воспалению, что может нарушить метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину.
Также проявляется потенциальная роль эпигенетических механизмов в патогенезе СД2 при ожирении. Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, ацетилирование гистонов и экспрессия микроРНК, могут быть вызваны различными факторами окружающей среды и образа жизни, такими как диета, физическая активность и стресс. Эпигенетические изменения могут влиять на экспрессию генов и клеточный метаболизм и способствовать резистентности к инсулину, дисфункции бета-клеток и воспалению при СД2, связанном с ожирением.
Таким образом, патогенез СД2 при ожирении является многофакторным и включает сложные взаимодействия между резистентностью к инсулину, дисфункцией бета-клеток, воспалением, окислительным стрессом, дисбактериозом кишечника и эпигенетическими модификациями. Эти механизмы обеспечивают потенциальные цели для терапевтических вмешательств и стратегий профилактики, таких как изменение образа жизни, диетические вмешательства и фармакологическая терапия, нацеленная на лежащие в основе молекулярные механизмы и метаболические пути.