Оценка эффективности отечественных гликлазида и метформина в различных схемах лечения сахарного диабета 2-го типа

Терапия при сахарном диабете бывает двух типов: инъекции инсулина и прием сахаропонижающих препаратов.

Выбор последних сопровождается сложностями: подбор лекарств строго индивидуален, нужно учитывать степень компенсации.

Врачи часто назначают пациентам таблетки с похожим действием, поэтому для диабетиков важно знать, что лучше – Метформин или Диабетон.

Главные отличия препаратов

При диабете назначаются гипогликемические препараты, действия которых имеют одинаковое направление. Однако большинство больных отмечают, что со временем действие лекарства ослабевает – врач вынужден прописывать новые аналогичные таблетки. Также замена производится вследствие проявления побочных действий – симптомы сахарного диабета усиливаются. Метформин и Диабетон являются известными большинству диабетиков препаратами, и на то есть логичные причины.

С практической точки зрения, удобнее принимать Диабетон – по одной таблетке 1 раз в сутки после еды. Такая схема позволяет людям с плотным графиком следить за здоровьем без ущерба для времени. Метформин же показан до 3 раз в день во время или после еды.

По механизму работы таблетки значительно отличаются, несмотря на то, что применяются оба лекарства от диабета 2 типа. Главное действующее вещество Диабетона – гликлазид, который усиливает секрецию инсулина. В результате уровень сахара снижается постепенно, не скачкообразно, что позволяет закреплять результат. Обычно врачи назначают его после неудачной попытки приема Метформина.

Особенность последнего заключается в способности понижать уровень глюкозы в крови без повышения дозировки инсулина. Действие направлено на улучшение естественного расщепления глюкозы печенью и замедление абсорбции ее кишечником. Приятным бонусом является попутное позитивное влияние на состояние сосудов и избыточную массу тела.

Цена перечисленных таблеток сильно разнится: стоимость Метформина не превышает 200 рублей, а его конкурента – 350 рублей. Указанные пределы соответствуют ценам упаковок по 30 таблеток.

Преимущества Метформина

Этот препарат считается основным в борьбе против диабета благодаря ряду свойств:

Риск возникновения гипогликемии минимален, в то время как инсулин или другие лекарства могут вызвать такой побочный эффект. Гипогликемическая кома – опасное состояние для организма.
Не способствует набору веса. Учитывая тот факт, что главной причиной развития диабета 2 степени считается как раз ожирение, это может считать огромным плюсом.
Улучшает естественное усвоение глюкозы, а не снижает сахар из-за создания дополнительной нагрузки на поджелудочную железу.
Положительно влияет на сосудистую систему, уменьшает риск возникновения тромбов.

Перечисленные свойства подтверждены серией клинических испытаний еще в прошлом веке. Метформин снижает риск смерти от осложнений при диабете почти на 50%. Существует результат испытания, утверждающий, что эти таблетки предотвращают развитие болезни в предиабетном состоянии на 30%.

Однако этот препарат — не панацея для диабетиков, влияние на сердце, например, не намного лучше инсулина. Споры ученых вокруг пользы этого лекарства не утихают по сей день, но одно можно сказать точно – Метформин действительно помогает диабетикам.

Преимущества Диабетона

Это лекарство получило популярность из-за высоких показателей эффективности и долговременного результата. Однако в последнее время используется очень похожее лекарство, называемое «Диабетон МВ», который также принимается по 1 таблетке в день.

На определение риска сахарного диабета 2 типа

Присоединяйтесь к нашей группе Telegram и узнавай о новых тестах первым! Перейти в Telegram

Важным достоинством считается возможность применения в профилактических целях – предупреждение нефропатии (второй стадии гестоза у беременных), инсульта и инфаркта миокарда.

Многочисленные исследования показали, что курс приема Диабетона восстанавливает первую фазу секреции инсулина, благотворно влияя на гликемию. Это позволяет нормализовать работу организма, а не повышать на него нагрузку.

Масса тела не увеличивается даже после долговременного приема этих таблеток, улучшает состояние сердечных стенок. У больных диабетом количество радикалов увеличивается, это может привести к развитию рака. Диабетон в своем роде антиоксидант, поэтому купирует эту угрозу в определенной степени и уберегает от окислительного стресса. Помимо перечисленных свойств, прием препарата значительно улучшает состояние мелких сосудов.

Совместный прием Метформина и Диабетона

Чтобы понять, можно ли принимать Диабетон и Метформин вместе, нужно разобраться в вопросе их совместимости. Этот процесс осложняется неоднозначной и труднопредсказуемой симптоматикой болезни. Только лечащий врач может назначить одновременный прием этих препаратов.

Комбинация Метформина и Диабетона – одна из самых часто назначаемых, и это легко объясняется их действием. Первый направлен на улучшение естественного расщепления глюкозы, а второй – на усиление секреции инсулина в плазме крови. Оба они не приводят к ожирению (что распространено при диабете) и дополняют друг друга.

Следует помнить, что препараты имеют разную схему приема, ошибка может привести к кризису гликемии. В первые дни приема, пока не выработается привычка, особенно внимательно нужно следить за соблюдением дозировок.

Метформин назначается при некоторых заболеваниях по части гинекологии, а Диабетон улучшает общее состояние организма – о его свойствах как антиоксиданта говорилось выше. Совместный прием позволит уменьшать вред от сахарного диабета, положительно влияя на степень компенсации.

Оба препарата разрешены к применению только против диабета 2 типа, они несовместимы с инъекциями инсулина. Точный ответ на вопрос, можно ли одновременно принимать Диабетон и Метформин, необходимо ознакомиться с противопоказаниями каждого из лекарств. При совместном действии спровоцировать побочные эффекты, как правило, может только один из них – эта проблема решается заменой препарата на другой.

Противопоказания

Сложность выбора подходящих лекарств при диабете заключается в обширной симптоматике, которая пагубно влияет на многие важные системы организма. Поэтому спровоцировать острую фазу заболеваний новым препаратом очень легко. Поэтому при появлении побочных эффектов нужно немедленно обращаться к врачу. Во избежание критических ситуаций полезно ориентироваться в противопоказаниях.

Диабетон имеет больше противопоказаний, одно из главных и строгих – пожилой возраст. При приеме пациентом старше 65 лет его состояние резко ухудшится – метаболизм в старости замедляется по естественным причинам. Это касается ряда заболеваний:

патологии сердца и сосудов,
плохо сбалансированная диета,
проблемы с щитовидной железой,
почечная или печеночная недостаточность,
хронический алкоголизм.

Диабетон МВ также противопоказан детям младше 18 лет, кормящим матерям и беременным женщинам. Инсулинозависимые диабетики также не должны применять этот препарат, запрещен совместный прием с Миконазолом.

Список противопоказаний Метформина не так обширен, включает в себя заболевания в острой фазе. Также не применяется при болезнях почек и печени, после перенесенного инфаркта миокарда и анемии. Серьезные операции и травмы, хронический алкоголизм.

Кетоацитоз, независимо от наличия состояния комы, не совместим с приемом этих таблеток. Это касается и метаболического ацитоза.

В период беременности и лактации применяется только в том случае, если эффект от применения важнее, чем потенциальный риск причинения вреда плоду. Такие экстренные ситуации возникают при нефропатии и гестационном диабете.

Ограничениями к применению Метформина является детский и пожилой возраст (исследований не проводилось). При тяжелой физической работе сложно предугадать потенциальное влияние на уровень всасываемости глюкозы мышцами.

Врачи на протяжении многих лет проводят исследования лекарственных препаратов от диабета, периодически меняя свою оценку каждого из них. Оба лекарства прошли многочисленные проверки, оставаясь и сегодня самыми применяемыми таблетками с эффектом снижения сахара.

При сахарном диабете больные вынуждены принимать сахароснижающие препараты, если диета дать нужный эффект уже не может. Популярным и доступным средством является Метформин и его аналог Глиформин.

Описание препаратов и их действие

Глиформин, Метформин — структурные аналоги, относящиеся к гипогликемическим средствам для перорального приема. Оба препарата выпускаются в виде таблеток, причем сказать, что лучше, сложно, ведь действующее вещество одинаковое. Это — метформин в количестве 500, 800, 1000 мг на одну таблетку. Препараты реализуются в упаковках по 10-60 таблеток.

В аптеках также есть лекарство Глиформин пролонг — в его составе присутствует наибольшее количество активного вещества (1000 мг).

Стоимость препарата сильно разнится в зависимости от производителя. Самая недорогая упаковка Метформина на 60 таблеток стоит 110 рублей, тогда как Глиформин в аналогичной пачке стоит 140 рублей. Производитель препарата под маркой Глиформин — «Акрихин», второй препарат выпускают разные производители — «Озон», «Биотэк» и прочие. В составе таблеток есть ряд сопутствующих ингредиентов:

крахмал;
кислота стеариновая;
повидон.

Активное вещество относится к бигуанидам (средствам для нормализации сахара крови), которые уменьшают присутствие всех форм глюкозы. После приема лекарства не происходит стимуляции выработки инсулина, поэтому риска резкого снижения сахара нет. Скорость утилизации глюкозы в клетках возрастает, чувствительность рецепторов к инсулину повышается. Прочие действия лекарства:

уменьшение продукции сахара печенью;
задержка всасывания сахара в ЖКТ;
увеличение вместительности веществ-транспортировщиков глюкозы.

Отмечено, что у людей с ожирением вес на фоне курсового лечения снижается. Также наблюдается улучшение показателей липидов, триглицеридов.

Кому надо принимать лекарство и каковы противопоказания?

Выбирая, что лучше — Глиформин или Метформин, надо учесть — показания к применению лекарств абсолютно одинаковы, поэтому ими можно заменять друг друга. Список показаний невелик, основное из них — наличие диабета второго типа при отсутствии эффекта от диеты и приема сульфонилмочевины.

При диабете первого типа как дополнение к лечению инсулином метформин также может использоваться.

Наиболее эффективно лечиться данными препаратами при наличии ожирения, пациентам, которые не практикуют физических нагрузок.

Лекарства применяют в качестве монотерапии или в комбинации с прочими гипогликемическими средствами. Важно помнить, что одновременный прием таблеток и алкоголя способен вызвать развитие лактацидоза.

Противопоказаний к лечению довольно много. Среди них аллергия, гиперчувствительность к веществу, а также следующие состояния:

кетоацидоз диабетический, состояние, близкое к коме;
тяжелые нарушения почечной, печеночной функции;
острая почечная недостаточность;
обезвоживание на фоне кишечных инфекций, рвоты, поноса и прочих нарушений;
острые инфекции органов дыхания, почек;
шоковые состояния;
любые заболевания с ишемией и гипоксией тканей — инсульт, инфаркт, острая сердечная недостаточность, стенокардия нестабильная;
период после операций, тяжелых травматических поражений организма;
алкоголизм.

При введении рентгеноконтрастных препаратов на 2-е суток до и после придется прекратить прием таблеток. Средство разрешено к терапии только у взрослых, детский возраст — противопоказание. С большой осторожностью проводят терапию у людей после 65 лет, при лактации. При беременности точное влияние активного вещества на плод не установлено, но токсического и мутагенного действия отмечено не было. Поскольку декомпенсация диабета вызывает высокой риск смертности у беременных и плода, прием лекарства в крайних случаях может быть целесообразен. Тем не менее, для постоянного лечения следует планировать инсулинотерапию.

Как принимать лекарство?

Начальная дозировка для больного — 500 мг дважды, трижды/сутки. Осуществлять прием надо во время еды, сразу после еды. Для подбора адекватной дозы следует производить контроль сахара крови доступными методами. Анализ делают каждую неделю — две недели.

Лучше всего повышать дозировку плавно, без скачков — так организм успеет привыкнуть.

Для большинства больных ежедневная доза — 1,5-2 г/сутки за несколько приемов. Более, чем 3000 мг/день, принимать средство воспрещается. Если приходится принимать такую дозу, целесообразно покупать Глиформин пролонг. Вкупе с инсулином средство назначают в дозе 500 мг трижды/сутки. При почечной недостаточности умеренной тяжести максимальная доза/сутки 1000 мг.

Чем заменить лекарство?

На основе данного активного вещества и других гипогликемических компонентов выпускается ряд аналогов Метформина, Глиформина:

Лекарства могут вызвать ряд побочных действий — снижение всасывания цианокобаламина, изменения вкуса, рвота, диарея, тошнота, боли в желудке и животе. Обычно такие явления характерны для начального периода терапии и далее проходят самостоятельно. Слабая выраженность симптоматики отмены Метформина не требует.

Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.

Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.

Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).

Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).

Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков субстрата инсулинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.

Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей появляется задолго до развития СД и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания).

Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и манифестацией СД. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Механизм прогрессирующего снижения функции β-клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации β-клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетически обусловленных нарушений. Возможно, избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствует гибели β-клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный полипептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков.

При СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина:

утрата или значительное снижение первой фазы глюкозоиндуцированной секреции инсулина;
снижение или неадекватность стимулированной секреции инсулина;
нарушение пульсаторной секреции инсулина (в норме имеются периодические колебания базального инсулина с периодами 9–14 мин);
повышение секреции проинсулина;
обратимое снижение секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности.

Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.

Общие тенденции в лечении СД:

ранняя диагностика (на стадии нарушения толерантности к глюкозе);
агрессивная тактика лечения, направленная на раннее достижение целевых значений гликемии;
преимущественное использование комбинированной терапии;
активная инсулинотерапия для достижения компенсации углеводного обмена.

Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European Region в 2005 г., предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды — ниже 8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 140/90 мм рт. ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м2. Результаты UKPDS позволили сделать выводы о том, что риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с (I. M. Stratton, A. L. Adler, 2000).

В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/кг клетчатки в сутки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.

Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина (N. S. Peirce, 1999).

Диета и физические нагрузки составляют фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа, и являются необходимой составной частью терапии СД 2 типа — вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии.

Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес не позволяют достичь цели лечения. В зависимости от механизмов действия, пероральные сахароснижающие препараты делятся на три основные группы:

усиливающие секрецию инсулина (секретогены):
— продленного действия — производные сульфонилмочевины 2-го и 3-го поколения: гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид;

— короткого действия (прандиальные регуляторы) — глиниды: репаглинид, натеглинид;
уменьшающие инсулинорезистентность:
— бигуаниды (метформин);

— тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон;
предотвращающие всасывание углеводов в кишечнике: ингибиторы α-глюкозидазы.

Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS (R. C. Turner et al., 1999), монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% (рис. 1). Это обусловливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии.

Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе. Целесообразно использование комбинации препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Рекомендуемые комбинации препаратов:

производные сульфонилмочевины + бигуаниды;
производные сульфонилмочевины + тиазолидиндионы;
глиниды + бигуаниды;
глиниды + тиазолидиндионы;
бигуаниды + тиазолидиндионы;
акарбоза + любые сахароснижающие препараты.

Как показали результаты проведенных исследований, наибольший показатель снижения уровня гликозилированного гемоглобина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Дальнейшее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех препаратов или при добавлении инсулина.

Тактика назначения комбинированной терапии следующая.

Первоначально при проведении монотерапии первым сахароснижающим препаратом при необходимости увеличивают дозу препарата до максимальной.
Если терапия неэффективна, добавляют к ней препарат другой группы в средней терапевтической дозе.
При недостаточной эффективности комбинации увеличивают дозу второго препарата до максимальной.
Возможна комбинация трех препаратов, если максимальные дозы предшествующих неэффективны.

Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию β-клеток (J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998). Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.

Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (I. M. Stratton, A. L. Adler et al., 2000).

Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины представляется рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Основной проблемой при разработке комбинированных препаратов является выбор компонентов, оказывающих желаемый биологический эффект и обладающих сопоставимой фармакокинетикой. Важно учитывать скорость выхода компонентов из таблетки, чтобы достичь оптимальной концентрации в крови в нужное время.

Недавно выпущен таблетированный препарат глюкованс, эффективность и безопасность которого хорошо изучены в ходе обширных, хорошо спланированных клинических исследований.

Глюкованс является комбинированным таблетированным препаратом, в состав которого входят метформин и глибенкламид. В настоящее время в России представлены две лекарственные формы препарата, содержащие в 1 таблетке: метформина — 500 мг, глибенкламида — 5 мг и метформина — 500 мг, глибенкламида — 2,5 мг.

Существуют определенные технические трудности для объединения метформина и глибенкламида в 1 таблетке. Глибенкламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте. Поэтому фармакокинетика глибенкламида во многом зависит от его лекарственной формы. У больных, получавших микронизированную и обычную форму глибенкламида, существенно различалась максимальная концентрация препарата в плазме крови.

Технология производства глюкованса уникальна (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в матриксе растворимого метформина. Такая структура определяет скорость выхода глибенкламида в кровоток. При приеме глюкованса глибенкламид появляется в крови быстрее, чем при использовании глибенкламида в виде отдельной таблетки. Более раннее достижение пика концентрации глибенкламида в плазме при приеме глюкованса позволяет принимать препарат вместе с пищей (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Значения же максимальной концентрации глибенкламида при приеме комбинированного препарата и монопрепарата одинаковы. Фармакокинетика метформина, входящего в состав глюкованса, не отличается от таковой у метформина, выпускающегося в виде монопрепарата.

Исследование эффективности глюкованса проводилось в группах больных, у которых не был достигнут адекватный гликемический контроль на фоне монотерапии глибенкламидом и метформином (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Результаты многоцентрового исследования показали, что наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших глюкованс. Через 16 нед лечения показатели НвА1с и уровня глюкозы плазмы натощак в группе больных, принимавших глюкованс, с соотношением метформин + глибенкламид 500 мг/2,5 мг снизились на 1,2% и 2,62 ммоль/л соответственно, при соотношении метформин + глибенкламид 500 мг/5 мг на 0,91% и 2,43 ммоль/л, в то время как в группе больных, принимавших метформин, эти показатели снизились лишь на 0,19% и 0,57 ммоль/л, а в группе больных, принимавших глибенкламид, на 0,33% и 0, 73 ммоль/л соответственно. При этом более высокий эффект комбинированного препарата достигался при меньших конечных дозах метформина и глибенкламида по сравнению с теми, которые применяются при монотерапии. Так, для комбинированного препарата максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1225 мг/6,1 мг и 1170 мг/11,7 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата), в то время как при монотерапии максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1660 мг и 13,4 мг. Таким образом, несмотря на меньшую дозу антидиабетических лекарственных средств, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде комбинированной таблетки, обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия.

В связи с более быстрым поступлением глибенкламида из комбинированного препарата в кровь на фоне лечения глюковансом достигается более эффективный контроль уровня глюкозы после еды по сравнению с монотерапией его компонентами (S. R. Donahue et al., 2002).

Показанием для назначения глюкованса является: СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей монотерапии метформином или глибенкламидом, а также замещение предшествующей терапии двумя препаратами: метформином и глибенкламидом. Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида служат также противопоказаниями для назначения глюкованса.

Основными проблемами в плане переносимости глюкованса как комбинированного препарата, содержащего глибенкламид и метформин, являются симптомы гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Снижение дозы антидиабетических препаратов способствует уменьшению частоты побочных эффектов. Частота гипогликемий и диспепсических расстройств у больных, не получавших ранее таблетированные сахароснижающие препараты, при приеме глюкованса была значительно ниже, чем при монотерапии глибенкламидом и метформином. У больных, ранее получавших метформин или препараты сульфонилмочевины, частота этих побочных эффектов при приеме глюкованса была в целом такой же, как при монотерапии его отдельными компонентами. Чаще симптомы гипогликемии при терапии глибенкламидом (как монотерапии препаратом, так и в комбинированной форме) наблюдались у больных с исходным уровнем НbА1с ниже 8,0 ммоль/л. Также было показано, что у пожилых людей не наблюдалось увеличения частоты гипогликемий при лечении глюковансом.

Плохое соблюдение рекомендаций врача является одним из основных препятствий для успешного лечения больных с различной патологией, в том числе и при СД 2 типа. Результаты многочисленных исследований показывают, что только треть больных СД 2 типа в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию. Необходимость приема нескольких лекарств одновременно отрицательно влияет на выполнение больным всех рекомендаций врача и значительно ухудшает качество лечения. Был проведен ретроспективный анализ данных о 1920 больных, переведенных с пероральной монотерапии метформином или глибенкламидом на одновременный прием этих препаратов или на прием комбинированного препарата метформин/глибенкламид. Результаты исследования показали, что среди больных, принимавших комбинированный препарат, схема лечения соблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов, переведенных на одновременный прием метформина и глибенкламида (77% и 54% соответственно). При переводе же больных с монотерапии сразу на комбинированный препарат они начинали более ответственно относиться к соблюдению лечения (с 71 до 87%).

Глюкованс принимают во время еды. Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента — в зависимости от уровня гликемии. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку глюкованса 500/2,5 мг в день.

При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз монопрепаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1–2 недели после начала лечения — в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки глюкованса 500/2,5 мг или 2 таблетки глюкованса 500/5 мг.

В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины (табл. 1). Одним из подобных препаратов является глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг). Показанием к применению препарата является СД 2 типа при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами. Рекомендуемая схема назначения препарата включает в начале одноразовый прием 1 таблетки в день во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы. Оптимальной дозировкой считается 2-разовый прием 1 таблетки. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки — по 2 таблетки 2 раза в день. Глибомет — это первый комбинированный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в России. Результаты клинических исследований доказали его высокую эффективность, безопасность, отличную переносимость и удобство в применении у больных СД 2 типа (М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, 2006). При этом средняя суточная доза каждого составляющего препарат субстрата оказалась в два раза ниже дозы, применяемой в ходе предшествовавшей монотерапии, а сахароснижающий эффект был значительно выше. Пациенты отмечали снижение аппетита, стабилизацию веса, отсутствие гипогликемических состояний.

Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (Clifford J. Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов g, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Активация PPARg изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki et al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.

Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что активизирует утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя, таким образом, опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.

Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. Сравнительное исследование показало, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Y. Miyazaki et al., 2003).

Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствует гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales et al., 2000).

Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон.

Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок.

В качестве комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).

Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего улучшают инсулинзависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как показали исследования, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфатидилинозитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.

В настоящее время разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагаются две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандамет был зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого средства в России.

Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: активизировать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повысить чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата авандарила (росиглитазон и глимепирид).

Однако, как показали результаты исследования, проведенного у больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление росиглитазона (авандии) привело к достоверному снижению уровня HbA1c и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой (табл. 2).

У 50% больных через 6 мес комбинированной терапии была достигнута компенсация углеводного обмена (И. В. Кононенко, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова, 2006). Улучшение состояния углеводного обмена сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии (табл. 3). Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации росиглитазона с препаратами сульфонилмочевины.

Можно выделить следующие преимущества комбинированной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины:

лучшая компенсация СД при своевременном назначении комбинированной терапии;
предотвращение развития гиперинсулинемии, снижение инсулинорезистентности;
улучшение функции β-клеток — тем самым достигается возможность отсрочить перевод на инсулинотерапию.

Таким образом, целью лечения СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови, поскольку риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с. Для достижения компенсации углеводного обмена может быть предложен следующий алгоритм лечения больных СД 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина (см. рис. 2). Комбинированная терапия является одним из основных этапов в лечении больных СД 2 типа и должна применяться на более ранних стадиях, чем ее обычно назначают, поскольку это позволяет достичь максимально эффективного контроля гликемии, а также эффективно воздействовать на метаболический синдром. При этом комбинированные препараты с фиксированной дозой составляющих компонентов имеют ряд преимуществ.

За счет более низких терапевтических доз комбинируемых препаратов отмечается лучшая их переносимость, а также наблюдается меньшее количество побочных эффектов, чем при монотерапии или при раздельном назначении комбинируемых препаратов.
При приеме комбинированных препаратов отмечается более высокая комплаентность, поскольку уменьшается количество и кратность приема таблетированных препаратов.
Использование комбинированных препаратов дает возможность назначения трехкомпонентной терапии.
Наличие различных дозировок препаратов, входящих в состав комбинированного лекарственного средства, делает возможным более гибкий подбор оптимального соотношения комбинируемых препаратов.

И. В. Кононенко, кандидат медицинских наук
О. М. Смирнова, доктор медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва

провизор первой категории и заведующая аптекой. Автор многочисленных работ по фармакологии и фармакотерапии (Днепропетровск).

Что такое гликемия при сахарном диабете

Для СД 2 типа характерно постоянное ухудшение функции бета-клеток, поэтому лечение должно быть динамичным, предусматривающим постепенное увеличение медикаментозного вмешательства по мере прогрессирования заболевания.В идеале уровень глюкозы в крови должен поддерживаться в пределах, близких к норме: до еды глюкоза крови 5–7 ммоль/л и гликированный гемоглобин (HbА1c) менее 7 %. Тем не менее, исключительно гипогликемическая терапия не обеспечивает адекватного лечения пациентов с СД 2 типа. Необходимы контроль уровня липидов и артериального давления.

Агрессивное снижение уровня глюкозы — не лучшая стратегия для широкого круга пациентов. Так, у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний снижение уровня HbА1c до 6 % или ниже может увеличить риск сердечно-сосудистой катастрофы.

Терапия СД 2 типа должна быть основана на индивидуальной стратификации риска. Исследования группы ученых под руководством Фриды Моррисон, опубликованные в Archives of Internal Medicine, 2011 год, показали, что у пациентов, посещающих эндокринолога каждые две недели, уровень глюкозы крови, HbAc1 и ЛПНП, падает быстрее и контролируется лучше, чем у больных, которые наносят визит врачу один раз в месяц или реже. Значительный вклад в успех лечения вносит и сам пациент, соблюдая диету и следуя рекомендациям по образу жизни.

Фармакотерапия СД 2 типа

Раннее начало фармакотерапии СД 2 типа способствует улучшению гликемического контроля и снижает вероятность долгосрочных осложнений.Что касается вопроса о том, чем лечить сахарный диабет 2 типа и какие конкретно использовать препараты, то здесь все будет зависеть от выбранной схемы лечения.

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) характеризуется гипергликемией, развивающейся вследствие комбинации нарушений, среди которых:

инсулинорезистентность тканей;
недостаточная секреция инсулина;
чрезмерная или неадекватная секреция глюкагона.

Плохо контролируемый СД 2 типа ассоциируется с микрососудистыми, нейропатическими осложнениями. Основная цель терапии больных СД 2 типа — устранение симптомов и предотвращение или по меньшей мере пролонгирование развития осложнений.

Препаратом выбора для монотерапии, а также ведущим препаратом комбинированного лечения от сахарного диабета 2 типа является метформин. К его преимуществам относятся:

эффективность;
отсутствие увеличения веса;
низкая вероятность гипогликемии;
низкий уровень побочных эффектов;
хорошая переносимость;
невысокая стоимость.

Схема 1. Список гипогликемических препаратов, используемых при сахарном диабете 2 типа

Дозу метформина титруют в течение 1–2 месяцев, определяя наиболее эффективную методом подбора. Терапевтически активная дозировка составляет не менее 2000 мг метформина в сутки. Для снижения риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта препарат принимают во время или после еды несколько раз в день.

Метформин снижает риск развития деменции, ассоциированной с СД 2 типа. Это было доказано в масштабном исследовании 2013 года с участием 14 891 пациента, разделенных на четыре группы в зависимости от того, какой препарат они принимали. На протяжении всего эксперимента больным проводилась монотерапия метформином, препаратами сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и инсулинами. В течение пяти лет после начала лечения метформином деменция была диагностирована у 1487 (9 %) больных. Это на 20 % ниже, чем в группе сульфонилмочевины и на 23 % ниже группы тиазолидиндионов (данные Colayco DC, et al., журнал Diabetes Carе, 2011 год).

Двухкомпонентная схема лечения

Если в течение 2–3 месяцев монотерапии метформином не удалось добиться стойкого снижения уровня глюкозы в крови, следует добавить еще один препарат. Выбор должен быть основан на индивидуальных особенностях пациента. Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов, опубликованным в журнале Endocrine Practice в 2009 году, лучше отдать предпочтение:

ингибиторам ДПП-4 — при подъеме уровня глюкозы и натощак, и после еды;
агонистам ГПП-1 рецепторов — при значительном повышении глюкозы крови после еды;
тиазолидиндионам — при лечении пациентов с метаболическим синдромом и/или безалкогольным жировым гепатозом.

Отмена пероральных препаратов и монотерапия инсулином при СД 2 типа ассоциируется с увеличением веса и гипогликемией, в то время как комбинированное лечение снижает эти риски.

Таблица 1. Группы лекарств, используемых при сахарном диабете 2 типа

Таблица 2. Список лекарственных препаратов (таблетированные, растворы), используемых при сахарном диабете 2 типа

Трехкомпонентная терапия СД 2 типа

При неэффективности двухкомпонентной терапии в течение 2–3 месяцев предпринимают добавление еще одного, третьего гипогликемического препарата. Это может быть:

пероральный препарат, принадлежащий к другому классу гипогликемических средств, нежели первые два компонента схемы лечения;
инсулин;
инъекционный эксенатид.

У пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний снижение уровня HbА1c до 6 % или ниже может увеличить риск сердечно-сосудистой катастрофы. Так, наблюдение за группой из 44 628 пациентов, проведенное американскими учеными под руководством Даниэля Колайко (Danielle C. Colayco), показало, что у пациентов с уровнем HbA1c менее 6 % сердечно-сосудистые проблемы отмечались на 20 % чаще, чем у больных со средним уровнем HbA1c 6–8 %.

Опубликовано в журнале Diabetes Care, 2011 год

Эксперимент, проведенный исследовательской группой ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), показал, что падение уровня HbAc1 ниже 6 % у пациентов группы риска привело к росту пятилетней смертности от инфаркта миокарда.

Данные исследователей под руководством Gerstein HC, публикация в журнале The new England journal of medicine, 2011 год

В отношении еще одного известного тиазолидиндиона — пиоглитазона — также появилась настораживающая информация о повышении риска развития рака мочевого пузыря на фоне приема. Американская ассоциация по контролю за лекарственными препаратами FDA не рекомендует назначать пиоглитазон пациентам с раком мочевого пузыря в анамнезе.

Агонисты ГПП1‑рецепторов имеют отличный от других гипогликемических препаратов механизм действия. Они имитируют эндогенный инкретиновый ГПП-1 и таким образом стимулируют глюкозозависимое высвобождение инсулина. Кроме того, агонисты ГПП1‑рецепторов способствуют снижению уровня глюкагона.

Сочетание эксенатида — самого известного препарата этой группы — с одним или двумя пероральными (например, метформином и/или препаратами сульфонилмочевины) привлекает своей простотой и высокой эффективностью.

Инсулин как дополнение

Многие пациенты с СД 2 типа, у которых не представляется возможным контролировать заболевание с помощью пероральных гипогликемических препаратов, нуждаются в инсулинотерапии. Комбинация пероральных препаратов, понижающих сахар, и инсулина при диабете 2 типа эффективно снижает уровень глюкозы в крови.

К пероральным гипогликемическим средствам целесообразно добавлять однократную утреннюю инъекцию инсулина средней или длительной продолжительности. Такой подход может обеспечить лучший гликемический контроль меньшими дозами инсулина.

Группа британских ученых под руководством Николаса А. Райта (Nicholas A Wright) в ходе шестилетнего рандомизированного исследования доказала, что отмена пероральных препаратов и монотерапия инсулином при СД 2 типа ассоциируется с вероятностью увеличения веса и гипогликемии, в то время как комбинированное лечение снижает эти риски. Данные эксперимента опубликованы в Internal Medicine в 1998 году.

Инсулин может быть использован у лиц с выраженной гипергликемией, а также назначен временно в период общего заболевания, беременности, стресса, медицинской процедуры или операции. С прогрессированием СД 2 типа потребность в инсулине возрастает и могут понадобиться дополнительные дозы базального инсулина (средней и длительной продолжительности действия), а также введение болюсного инсулина (короткого или быстрого действия).

Принимая решение, с какими пероральными гипогликемическими средствами лучше комбинировать инсулин, следует руководствоваться общими принципами построения многокомпонентной схемы лечения СД 2 типа. Известно, например, что добавление инсулина перед сном на фоне лечения метформином приводит к увеличению веса в два раза реже, чем комбинированное лечение инсулином и препаратами сульфонилмочевины или двукратная монотерапия инсулином (данные H. Yki-Järvinen L. Ryysy K. Nikkilä, Internal Medicine, 1999 год).

На фоне лечения болюсным инсулином необходимо отменить пероральные препараты, усиливающие секрецию инсулина (препараты сульфонилмочевины и меглитиниды). При этом терапия метформином должна быть продолжена.