Можно ли вылечить сахарный диабет 1 типа у ребенка в начальной стадии навсегда

Сахарный диабет (СД) — этиологически неоднородная группа метаболических заболеваний, которые характеризуются хронической гипергликемией, обусловленной нарушением секреции или действием инсулина либо сочетанием этих нарушений.

Впервые СД описан в древней Индии более 2 тыс. лет назад. В настоящее время в мире насчитывается более 230 млн больных СД, в России — 2 076 000. В действительности распространенность СД выше, т. к. не учитывают его латентные формы, т. е. наблюдается «неинфекционная пандемия» СД.

Классификация СД

  • Сахарный диабет 1-го типа (СД 1-го типа), который чаще встречается в детском и юношеском возрасте. Выделяют две формы этого заболевания: а) аутоиммунный СД 1-го типа (характеризуется иммунной деструкцией β-клеток — инсулит); б) идиопатический СД 1-го типа, также протекающий с деструкцией β-клеток, но без признаков аутоиммунного процесса.
  • Сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа), характеризующийся относительной инсулиновой недостаточностью с нарушением как секреции, так и действия инсулина (инсулинорезистентность).
  • Специфические типы сахарного диабета.
  • Гестационный сахарный диабет.

Самые распространенные типы сахарного диабета это СД 1-го и СД 2-го типа. Длительное время считалось, что в детском возрасте свойственен СД 1-го типа. Однако исследования последнего десятилетия поколебали это утверждение. Все чаще стал диагностироваться у детей СД 2-го типа, который преобладает у взрослых людей после 40 лет. В некоторых странах СД 2-го типа у детей встречается чаще, чем СД 1-го типа, что связано с генетическими особенностями популяции и увеличивающейся распространенностью ожирения.

Эпидемиология СД

Созданные национальные и региональные регистры СД 1-го типа у детей и подростков выявили широкую вариабельность заболеваемости и распространенности в зависимости от популяции и географической широты в разных странах мира (от 7 до 40 случаев на 100 тыс. детского населения в год).За последние два десятилетия заболеваемость СД 1-го типа среди детей неуклонно увеличивается. Четверть больных приходится на возраст до четырех лет жизни. На начало 2010 г. в мире зарегистрировано 479,6 тысяч детей с СД 1-го типа. Число впервые выявленных 75 800. Ежегодный прирост 3%.

В отличие от стран с высоким уровнем заболеваемости, в которых максимальный прирост ее приходится на младший возраст, в московской популяции нарастание заболеваемости наблюдается за счет подростков.

Этиология и патогенез СД 1-го типа

СД 1-го типа — аутоиммунное заболевание у генетически предрасположенных лиц, при котором хронически протекающий лимфоцитарный инсулит приводит к деструкции β-клеток, с последующим развитием абсолютной инсулиновой недостаточности. Для СД 1-го типа характерна склонность к развитию кетоацидоза.

Предрасположенность к аутоиммунному СД 1-го типа определяется взаимодействием множества генов, при этом имеет значение взаимное влияние не только различных генетических систем, но и взаимодействие предрасполагающих и защитных гаплотипов.

Период от начала аутоиммунного процесса до развития СД 1-го типа может занимать от нескольких месяцев до 10 лет.

В запуске процессов разрушения островковых клеток могут принимать участие вирусные инфекции (коксаки В, краснуха и др.), химические вещества (аллоксан, нитраты и др.).

По современным представлениям иммунной дисрегуляции принадлежит значительная роль в возникновении заболевания от начала до клинической манифестации диабета.

К маркерам аутоиммунной деструкции β-клеток относят:

1) островково-клеточные цитоплазматические аутоантитела (ICA);
2) антиинсулиновые антитела (IAA);
3) антитела к протеину островковых клеток с молекулярной массой 64 тыс. кД (они состоят из трех молекул):

  • глутаматдекарбоксилазы (GAD);
  • тирозин фосфатазы (IA-2L);
  • тирозин фосфатазы (IA-2B).Частота встречаемости различных аутоантител в дебюте СД 1-го типа: ICA — 70–90%, IAA — 43–69%, GAD — 52–77%, IA-L — 55–75%.

В позднем доклиническом периоде популяция β-клеток уменьшается на 50–70% по сравнению с нормой, а оставшиеся — еще поддерживают базальный уровень инсулина, но секреторная их активность снижена.

Клинические признаки диабета появляются, когда оставшееся количество β-клеток неспособно компенсировать повышенные потребности в инсулине.

Инсулин — гормон, регулирующий все виды обмена веществ. Он обеспечивает энергетические и пластические процессы в организме. Основные органы-мишени инсулина — печень, мышечная и жировая ткань. В них инсулин оказывает анаболическое и катаболическое действие.

Влияние инсулина на углеводный обмен

  • Инсулин обеспечивает проницаемость клеточных мембран для глюкозы путем соединения со специфическими рецепторами.
  • Активирует внутриклеточные энзимные системы, обеспечивающие метаболизм глюкозы.
  • Инсулин стимулирует гликогенсинтетазную систему, обеспечивающую синтез гликогена из глюкозы в печени.
  • Подавляет гликогенолиз (расщепления гликогена в глюкозу).
  • Подавляет глюконеогенез (синтез глюкозы из белков и жиров).
  • Снижает концентрацию глюкозы в крови.

Влияние инсулина на жировой обмен

  • Инсулин стимулирует липогенез.
  • Оказывает антилиполитический эффект (внутри липоцитов тормозит аденилатциклазу, снижает цАМФ липоцитов, необходимого для процессов липолиза).

Недостаток инсулина вызывает усиление липолиза (расщепление триглицеридов до свободных жирных кислот (СЖК) в адипоцитах). Повышение количества СЖК является причиной жировой инфильтрации печени и увеличения ее размеров. Усиливается распад СЖК с образованием кетоновых тел.

Влияние инсулина на белковый обмен

Дефицит инсулина увеличивает выброс контринсулярных гормонов, активацию гликогенолиза, глюконеогенеза. Все это ведет к гипергликемии, повышению осмолярности крови, обезвоживанию тканей, глюкозурии.

Стадия иммулогической дисрегуляции может длиться месяцы и годы, при этом могут выявляться антитела, являющиеся маркерами аутоиммунности к β-клеткам (ICA, IAA, GAD, IA-L) и генетические маркеры СД 1-го типа (предрасполагающих и протекторных гаплотипов HLA, которые по относительному риску могут отличаться у различных этнических групп).

Латентный сахарный диабет

В этой стадии болезни нет клинических симптомов. Содержание глюкозы в крови натощак периодически может находиться от 5,6 до 6,9 ммоль/л, а в течение суток остается в пределах нормы, в моче глюкозы нет. Тогда ставится диагноз «нарушение глюкозы натощак (НГН)».

У некоторых детей перед выявлением СД появляются спонтанные гипогликемии после физической нагрузки или натощак. Помимо повышенной потребности в сладком в начале заболевания может быть общая слабость, бледность, потливость. Вероятно, они связаны с дисфункцией β-клеток, что приводит к выбросу неадекватного количества инсулина, сопровождающегося симптомами гипогликемии.

Нарушение толерантности к глюкозе и нарушение гликемии натощак являются промежуточными стадиями между расстройством углеводного обмена и сахарным диабетом.

Манифестный сахарный диабет

Фазы течения СД 1-го типа:

1) декомпенсация без кетоацидоза;
2) декомпенсация с кетоацидозом;
3) диабетическая кетоацидотическая кома:

  • I степени — сомнолентность;
  • II степени — сопор;
  • III степени — собственно кома (потеря сознания).

Фаза декомпенсации без кетоза

У детей СД 1-го типа часто развивается остро. Но этому предшествуют такие симптомы, как полидипсия (жажда), полиурия, поллакиурия, полифагия, похудание. Полиурия — первый манифестный симптом глюкозурии. Полиурия развивается в результате осмотического диуреза, обусловленного высокой концентрацией глюкозы в моче (выше почечного порога 9 ммоль/л). Количество мочи за сутки редко превышает 3 литра. Ночной энурез и наличие «сладких» пятен на полу у маленьких детей часто привлекает родителей.

Полидипсия связана с гиперосмолярностью плазмы и полиурией. Постоянная жажда днем и ночью носит компенсаторный характер.

Полифагия (повышенный апетит) обусловлена нарушением утилизации глюкозы клетками — последние голодают.

Похудание — симптом, характерный для СД 1-го типа, он так и называется — сахарный диабет «худых». Резкая потеря массы больного связана с неусвоением глюкозы клетками, усилением процессов липолиза и протеолиза в условиях дефицита инсулина, а также в связи с обезвоживанием организма.

Ранними признаками сахарного диабета могут быть кожный зуд в области наружных гениталий (у девочек — вульвит, у мальчиков — баланит).

В разгар заболевания кожа сухая, шелушится, тургор снижен. Печень часто увеличена в размере (жировая инфильтрация). Кислотно-основной состав (КОС) или рН крови 7,35–7,45 (норма), кетоновые тела в моче отсутствуют.

Фаза декомпенсации с кетоацидозом

Диабетический кетоацидоз развивается в результате поздней диагностики либо неправильного лечения уже диагностированного заболевания. Клиническими признаками этого состояния являются диабетический румянец на лице, усиливающаяся жажда, полиурия, похудание, снижение аппетита, тошнота, рвота, запах ацетона изо рта, боли в животе, появление головной боли. Важными лабораторными признаками этой фазы являются ацидоз и кетонурия.

Наиболее тяжелое проявление кетоацидоза это развитие диабетической кетоацидотической комы. Из практических соображений последнюю подразделяют на кому I–III степени (I–II степень — прекоматозное состояние, III степень — собственно кома).

Для комы первой степени характерна сонливость, а также мышечная адинамия, выраженная жажда, тошнота, изредка рвота, рефлексы умеренно снижены, тахикардия, рН крови 7,25–7,15.

Для комы второй степени типичен сопор (спячка). Больного можно разбудить, он отвечает на простые вопросы и тут же засыпает. Дыхание шумное, глубокое, кетоацидотическое (Кус­смауля), запах ацетона в выдыхаемом воздухе ощущается на расстоянии. Адинамия резко выражена, рефлексы угнетены. Тоны сердца приглушены, артериальное давление низкое, рН крови 7,15–7,0.

При коме III степени сознание отсутствует. Резкое обезвоживание, слизистые рта яркие сухие, язык обложен густым коричневым налетом, рвота цвета кофейной гущи. Кожа сухая с сероватым оттенком, шелушится, собирается в складки. Пульс нитевидный, тоны сердца глухие. Из-за резко выраженной дегидратации развивается олигоанурия, рН крови менее 7,0. При молочнокислом варианте диабетической комы могут преобладать резкие боли в области грудной клетки, сердца, мышцах, в животе. Отмечается быстрое появление и нарастание одышки, кетоз отсутствует или выражен слабо, гипергликемия умеренная (до 15–17 ммоль/л).

Лабораторная диагностика

Главный лабораторный признак СД — гипергликемия. В норме содержание глюкозы в капиллярной крови натощак:

  • у новорожденных 1,6–4,0 ммоль/л;
  • у грудных детей 2,8–4,4 ммоль/л;
  • у детей раннего и школьного возраста 3,3–5,0 ммоль/л.

Критерии диагностики сахарного диабета (ISPAD, 2009)

У здорового человека глюкоза в моче отсутствует. Глюкозурия возникает при содержании глюкозы выше 8,88 ммоль/л.

Гликилированный гемоглобин. В крови глюкоза необратимо связывается с молекулой гемоглобина с образованием гликированного гемоглобина (общего НВА1 или его фракции «С» НВА1с), т. е. отражает состояние углеводного обмена за 3 месяца. Уровень НВА1 — 5–7,8% в норме, уровень минорной фракции (НВА1с) — 4–6%. При гипергликемии показатели гликированного гемоглобина высокие.

Иммунологические маркеры аутоиммунного инсулита: аутоантитела к антигенам β-клеток (ICA, IAA, GAD, IA-L) могут быть повышены. Содержание С-пептида в сыворотке крови низкое.

Дифференциальная диагностика

До настоящего времени диагностика СД 1-го типа остается актуальной. Более чем у 80% детей сахарный диабет диагностируется в состоянии кетоацидоза. В зависимости от превалирования тех или иных клинических симптомов приходится дифференцировать с:

1) хирургической патологией (острый аппендицит, «острый живот»);
2) инфекционными заболеваниями (грипп, пневмония, менингит);
3) заболеваниями желудочно-кишечного тракта (пищевая токсикоинфекция, гастроэнтерит и др.);
4) заболеваниями почек (пиелонефрит);
5) заболеваниями нервной системы (опухоль головного мозга, вегетососудистая дистония);
6) несахарным диабетом.

При постепенном и медленном развитии заболевания дифференциальный диагноз проводится между СД 1-го типа, СД 2-го типа и диабетом взрослого типа у молодых (MODY).

Лечение сахарного диабета 1-го типа

СД 1-го типа развивается в результате абсолютной инсулиновой недостаточности. Всем больным с манифестной формой СД 1-го типа проводится заместительная инсулинотерапия.

У здорового человека секреция инсулина постоянно происходит независимо от приема пищи (базальная). Но в ответ на прием пищи его секреция усиливается (болюсная) в ответ на посталиментарную гипергликемию. Инсулин секретируется β-клетками в портальную систему. 50% его потребляется в печени для превращения глюкозы в гликоген, оставшиеся 50% разносятся по большому кругу крово­обращения к органам.

У больных СД 1-го типа экзогенный инсулин вводится подкожно, и он медленно поступает в общий кровоток (не в печень, как у здоровых), где концентрация его длительное время остается высокой. В результате пост­алиментарная гликемия у них более высокая, а в поздние часы имеется склонность к гипогликемиям.

С другой стороны, гликоген у больных СД в первую очередь депонируется в мышцах, а запасы в печени его снижаются. Мышечный гликоген не участвует в поддержании нормогликемии.

У детей применяются человеческие инсулины, полученные биосинтетическим (генно-инженерным) методом с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Начинают инсулинотерапию с введения инсулина ультракороткого или короткого действия (табл. 1). Первая доза у детей первых лет жизни 0,5–1 ЕД, у школьников 2–4 ЕД, у подростков 4–6 ЕД. Дальнейшая коррекция дозы инсулина проводится в зависимости от уровня глюкозы в крови. При нормализации метаболических показателей больного переводят на болюсно-базисную схему, комбинируя инсулины короткого и длительного действия.

Инсулины выпускаются во флаконах и картриджах. Наибольшее распространение получили инсулиновые шприц-ручки.

Для подбора оптимальной дозы инсулина широкое применение нашла система продолжительного глюкозного мониторинга (CGMS). Эта мобильная система, носимая на поясе пациента, фиксирует уровень глюкозы в крови каждые 5 минут на протяжении 3 суток. Эти данные подвергаются компьютерной обработке и представлены в виде таблиц и графика, на которых отмечены колебания гликемии.

Важным фактором компенсации СД является диета. Общие принципы питания такие же, как и здорового ребенка. Соотношение белков, жиров, углеводов, калорий должно соответствовать возрасту ребенка.

Некоторые особенности диеты у детей с СД:

  • Уменьшить, а у маленьких детей полностью исключить рафинированный сахар.
  • Приемы пищи рекомендуется фиксировать.
  • Режим питания должен состоять из завтрака, обеда, ужина и трех перекусов через 1,5–2 часа после основных приемов пищи.

Сахароповышающий эффект пищи в основном обусловлен количеством и качеством углеводов.

В соответствии с гликемическим индексом выделяют пищевые продукты, которые очень быстро повышают уровень сахара в крови (сладкие). Они используются для купирования гипогликемии.

  • Продукты, быстро повышающие сахар крови (белый хлеб, сухари, каши, сахар, конфеты).
  • Продукты, умеренно повышающие сахар крови (картофель, овощи, мясо, сыр, колбасы).
  • Продукты, медленно повышающие сахар крови (богатые клетчаткой и жиром, такие как черный хлеб, рыба).

Физическая активность — важный фактор, регулирующий углеводный обмен. При физической нагрузке у здоровых людей происходит снижение секреции инсулина с одновременным повышением выработки контринсулярных гормонов. В печени усиливается продукция глюкозы из неуглеводных (глюконеогенез) соединений. Это служит важным источником ее при физической нагрузке и эквивалентно степени утилизации глюкозы мышцами.

Продукция глюкозы повышается по мере увеличения интенсивности физических упражнений. Уровень глюкозы остается стабильным.

При СД 1-го типа действие экзогенного инсулина не зависит от физической активности, а влияние контринсулярных гормонов недостаточно для коррекции уровня глюкозы. В связи с этим во время физической нагрузки или сразу после нее может наблюдаться гипогликемия. Почти все формы физической активности продолжительностью более 30 минут требуют корректировки диеты и/или дозы инсулина.

  • общие понятия о сахарном диабете;
  • умение определять глюкозу глюкометром;
  • правильно корригировать дозу инсулина;
  • рассчитывать хлебные единицы;
  • умение выводить из гипогликемического состояния;
  • вести дневник самоконтроля.

При выявлении сахарного диабета у ребенка родители часто пребывают в растерянности, так как болезнь влияет на образ жизни семьи. Возникают проблемы с постоянным лечением, питанием, гипогликемиями, сопутствующими заболеваниями. По мере роста у ребенка формируется свое отношение к болезни. В пубертатный период многочисленные физиологические и психосоциальные факторы усложняют контроль над уровнем глюкозы. Все это требует всесторонней психосоциальной помощи членов семьи, эндокринолога и психолога.

Целевые уровни показателей углеводного обмена у больных СД 1-го типа (табл

Натощак (предпрандиальный) сахар крови 5–8 ммоль/л.

Через 2 часа после приема пищи (постпрандиальный) 5–10 ммоль/л.

Исследование глюкозурии практически отошло на второй план, в связи с появлением глюкометров.

Важным показателем компенсации СД является отсутствие частых гипогликемий.

Лечение диабетической кетоацидотической комы

Лечение больного с диабетической комой проводится в реанимационном отделении. Основными лечебными мероприятиями являются инфузионная терапия и внутривенное введение инсулина.

В процессе лечения необходимо:

1) ликвидировать дегидратацию и гиповолемию;
2) сбалансировать рН крови;
3) нормализовать электролитный баланс крови;
4) снизить гипергликемию и удерживать на оптимальном уровне;
5) предупреждать развитие осложнений;
6) лечить сопутствующие заболевания.

Основными инфузионными растворами являются кристаллоиды (физиологический раствор, раствор Рингера) с использованием глюкозосодержащих растворов. Для ликвидации дефицита калия используется раствор хлорида калия. Оптимальный уровень глюкозы крови в первые 1–2 суток составляет 12–15 ммоль/л. Уровень гликемии ниже 8 ммоль/л на фоне тяжелого кетоацидоза опасен развитием гипогликемического состояния.

Инсулинотерапия — важнейший компонент лечения диабетической комы. Применяется только внутривенное введение инсулина короткого и ультракороткого действия. Инсулин вводится внутривенно болюсно каждые 1–2 часа либо добавляется в инфузионную среду. Это составляет от 1–2 до 4–6 ЕД в час в зависимости от возраста ребенка и уровня сахара крови.

Кроме того, в инфузионные растворы добавляются: гепарин, кокарбоксилаза, аскорбиновая кислота, панангин, препараты кальция, магния.

Гипогликемия

Гипогликемия — наиболее частое осложнение СД 1-го типа. Встречается более чем у 90% пациентов. Гипогликемия развивается в результате несоответствия между дозой инсулина, потребляемой пищей и физической активностью.

Гипогликемическое состояние, которое предшествует гипогликемической коме, клинически проявляется острым чувством голода, тремором, бледностью кожных покровов, холодным потом, тахикардией, чувством тревоги, страхом, раздражительностью, неадекватным поведением, ночными кошмарами и др.

Если своевременно не устраняются симптомы гипогликемического состояния, то оно быстро может перерасти в гипогликемическую кому. У больного развивается тризм челюстей, спутанность сознания, а затем потеря сознания, судороги. Гипогликемическая кома на фоне кетоацидоза угрожает развитием отека и набухания мозга с летальным исходом.

Лечение гипогликемических состояний заключается в немедленном приеме внутрь быстровсасывающихся углеводов — глюкозы, сахара, конфет, сока, печенья и др. При улучшении самочувствия принять сложные углеводы (фрукты, хлеб, молоко).

При гипогликемической коме: больному срочно ввести внутримышечно глюкагон 0,5–1,0 мг или внутривенно — раствор глюкозы 10–20% 20–40 мл, дексаметазон.

Специфические осложнения СД 1-го типа

К ним относятся микроангиопатии. Сосудистые осложнения связывают с нарушением микроциркуляции, свертывающей и фибринолитической системы крови, системой антиоксидантной защиты, гликозилированием стенки сосудов. В зависимости от поражения органа говорят о диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии и т. д.

Из других осложнений при длительном некомпенсированном СД 1-го типа могут развиваться катаракта, ограничение подвижности суставов (диабетическая хайропатия), липоидный некробиоз кожи, синдром Мориака (отставание в физическом и половом развитии, увеличение печени).

Диспансерное наблюдение при СД у детей

Осуществляется педиатром и эндокринологом и включает ведение на дому, обучение родителей и ребенка методам компенсации СД. Периодические (каждые 6–12 месяцев) обследования и коррекция доз инсулина. Критериями эффективности наблюдения являются нормализация показателей углеводного обмена, отсутствие острых состояний и сосудистых осложнений, нормальные размеры печени, правильное половое и физическое развитие. В настоящее время излечение больного СД 1-го типа невозможно, но при длительной стойкой компенсации прогноз для жизни и трудоспособности благоприятный, он значительно ухудшается при наличии сосудистых осложнений.

Профилактика СД у детей

Заключается в медико-генетическом консультировании в семьях больных сахарным диабетом. Определение предрасполагающих и защитных генов и их комбинаций, иммунологических исследований (ICA, IAA, GAD, IA-L), гормонально-метаболического статуса (ОГТТ, С-пептид, иммунореактивный инсулин, гликированый гемоглобин).

Новые технологии в диагностике и лечении СД 1-го типа

  • Средства мониторинга глюкозы: прибор Continious Glucose Monitoring System, CGMS. Крепится на поясе и с помощью подкожного сенсора (меняется каждые 3 дня) мониторирует уровень глюкозы в крови.
  • Инсулиновая помпа: небольшой компьютер, с помощью которого вводится непрерывно ультракороткий инсулин через небольшой пластмассовый катетер в подкожно-жировую клетчатку.
  • «Искусственная поджелудочная железа»: устройство, объединяющее систему непрерывного мониторинга глюкозы крови и инсулиновую помпу. Этот метод лечения позволит создать условия полностью воспроизводить функцию β-клеток.
  • Дедов И. И., Кураев Т. K., Петеркова В. А. Сахарный диабет у детей и подростков. Рук-во. 2-е изд. ГЭОТАР-Медиа, 2013, 272 с.
  • Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Рук-во М.: Медицина, 2002, 752 с.
  • Эндокринология и метаболизм. Т. 2. Перевод с англ. под ред. Ф. Флеминга, Дж. Д. Бакстера, А. Е. Бродуса, Л. А. Фромена. М.: Медицина, 1985. 416 с.
  • Лечение диабетической комы у детей. Методические рекомендации № 16 ДЗМ, М., 2006. 14 с.
  • ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines. 2009. Vol. 10, suppl. 12. 210 p.
  • Дедов И. И., Петеркова В. А., Кураев Т. Л. Российский консесус по терапии сахарного диабета у детей и подростков // Педиатрия. 2010, № 5, с. 1–8.
  • Петеркова В. А., Емельянов А. О., Кураева Т. Л. Использование инсулиновых помп у детей и подростков, больных сахарным диабетом: пособие для врачей / Под ред. И. И. Дедова, М.: Институт проблем управления здравоохранения, 2009. 32 с.
  • Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова и М. В. Шестоковой. 4-е изд-е. Вып. 4. М., 2009: 101.
  • Miller J., Silverstein J. H., Rosenblook A. L. Type 2 diabetes in ahd adolescent. Lifshits F., Marcel Dekker, 2007. P. 169–188.
  • Кураева Т. Л., Зильберман Л. И., Титович Е. В., Петеркова В. А. Генетика моногенных форм сахарного диабета // Сахарный диабет. 2011, № 1, с. 20–27.

В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Накула

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа), называвшийся до недавнего времени инсулинозависимым, а еще раньше — ювенильным сахарным диабетом, поражает в основном людей молодого возраста и детей. В последние годы наблюдается всплеск заболеваемости сахарным диабетом 1 типа, наиболее выраженный у детей и подростков. За 25 лет заболеваемость СД 1 типа среди детей московской популяции выросла в два раза. В настоящее время в Москве насчитывается около 1200 детей с СД в возрасте до 15 лет.

СД 1 типа относится к аутоиммунным заболеваниям, при которых в результате процессов аутоагрессии против β-клеток островков поджелудочной железы происходит их разрушение. После гибели более 85% β-клеток развивается абсолютная инсулиновая недостаточность, в результате которой появляются гипергликемия и другие метаболические нарушения. С начала промышленного выпуска препаратов инсулина после успешных опытов Бантинга и Беста на панкреатэктомированных собаках и по настоящее время инсулин — основное и единственное средство лечения СД 1 типа. Прошло более 80 лет с начала клинического применения инсулина. Инсулинотерапия за это время претерпела большие изменения, связанные с улучшением качества инсулина и совершенствованием схем введения препарата.

Лечение СД 1 типа состоит из нескольких компонентов:

  • диета;
  • инсулинотерапия;
  • адекватные физические нагрузки;
  • обучение больного самоконтролю;
  • профилактика и лечение поздних осложнений СД.

Основная цель современной инсулинотерапии — поддержание состояния углеводного обмена, близкого к тому, которое имеется у здорового человека. Постоянная гипергликемия вызывает развитие и прогрессирование специфических осложнений: диабетической нефро-, ретино- и нейропатии, что приводит к повышенной инвалидизации и преждевременной смертности пациентов. В связи с этим, учитывая важную роль адекватной инсулинотерапии в профилактике сосудистых осложнений, при разработке новых препаратов и схем лечения СД необходимо стремиться к сохранению углеводного обмена и поддержанию его в пределах показателей, соответствующих нормальным, в течение длительного времени.

В физиологических условиях секреция инсулина происходит в два этапа (см. рисунок 1): поджелудочная железа секретирует инсулин постоянно (базальная инсулинемия), а в ответ на соответствующие стимулы (посталиментарная гипергликемия, или гипергликемия, вызванная действием контринсулярных гормонов) повышает секрецию инсулина. При этом нормогликемия в здоровом организме обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина, а также коротким периодом полужизни (около 4 мин) циркулирующего в крови инсулина. Печень принимает активное участие в поддержании гомеостаза глюкозы, депонируя ее в виде гликогена после еды и выделяя вновь в кровь из депо путем активизации процесса гликогенолиза в перерывах между приемами пищи. При этом очень важно, что инсулин из поджелудочной железы поступает в систему воротной вены и далее — в печень — главный орган-мишень, где он наполовину инактивируется, участвуя в превращении глюкозы в гликоген. Остающиеся 50% инсулина через большой круг кровообращения попадают к периферическим органам и тканям. Именно более высокий уровень инсулина в портальной системе, по сравнению с периферической циркуляцией, обеспечивает активное депонирование глюкозы в печени на фоне других инсулинзависимых органов.

У больных диабетом введенный экзогенный инсулин из подкожного депо медленно всасывается в общий кровоток, где концентрация его длительно остается нефизиологично высокой. В результате у пациентов с сахарным диабетом наблюдаются более высокая, чем у здоровых, посталиментарная гипергликемия и склонность к гипогликемии в более поздние часы. Поэтому больные сахарным диабетом должны приспосабливать свой режим жизни к профилю действия вводимого инсулина. Неизбежное возникновение стрессовых ситуаций требует дополнительной коррекции дозы экзогенного инсулина. Кроме того, из общего кровотока инсулин одновременно поступает в печень и другие органы-мишени. В результате гликоген депонируется в первую очередь в мышечной ткани, а запасы в печени его постепенно снижаются. Это является одной из причин развития гипогликемий, так как мышечный гликоген не участвует в поддержании нормогликемии. Добиться физиологического соотношения концентрации гормона в портальной системе и на периферии при современных методах введения экзогенного инсулина невозможно, и это одна из наиболее сложных проблем заместительной инсулинотерапии.

Тем не менее с совершенствованием методов инсулинотерапии появилась возможность максимально приблизить показатели углеводного обмена к таковым у здоровых людей у ряда больных СД 1 типа. И процент таких больных постепенно увеличивается по мере совершенствования методов компенсации заболевания. В последнее время убедительно доказано, что только хорошая компенсация сахарного диабета может служить надежным средством профилактики специфических осложнений. В связи с этим Всемирной организацией здравоохранения были разработаны новые целевые уровни показателей углеводного обмена, к которым врачи-практики вместе со своими больными должны стремиться. Оценка степени компенсации СД 1 типа основывается на клинических (нормальное физическое и половое развитие, отсутствие осложнений) и лабораторных показателях углеводного (гликемия, глюкозурия, гликированный гемоглобин) и жирового (холестерин, триглицериды, липопротеины) обмена. Соглашение по основным принципам лечения детей и подростков с СД 1 типа (ISPAD Consensus for the Management of Type 1 Diabetes Mellitus in Children and Adolescens, 2000) рекомендует следующие критерии эффективности инсулинотерапии:

  • уровень глюкозы в крови натощак или перед едой — 4,0-7,0 ммоль/л;
  • уровень глюкозы после приема пищи — 5,0-11,0 ммоль/л;
  • отсутствие тяжелых гипогликемий. допускается наличие отдельных легких гипогликемий.
  • содержание HbA1c менее 7,6%.

У детей в возрасте до шести лет с учетом отрицательного влияния гипогликемий на развитие мозга эти показатели должны быть на верхней границе или несколько выше. В отношении гликированного гемоглобина рекомендуется, чтобы концентрация его была приближена к норме насколько это возможно, однако риск развития тяжелых гипогликемий при этом должен быть сведен к абсолютному минимуму.

Инсулины, применяемые в детской практике

Современные препараты инсулина в зависимости от происхождения разделяют на две группы — животные и человеческие (полусинтетический и биосинтетический инсулины). На протяжении 80 лет для лечения СД применяли говяжий и свиной инсулины, которые по составу отличаются от человеческого на три и одну аминокислоты соответственно. При этом иммуногенность максимально выражена у говяжьих инсулинов, минимальная, естественно, — у человеческих. Человеческие инсулины стали применяться два последних десятилетия и буквально произвели революцию в методах лечения больных диабетом.

При получении человеческого инсулина полусинтетическим методом производится замена аминокислоты аланина в 30-й позиции В-цепи свиного инсулина на треонин, находящийся в этом положении в человеческом инсулине. В полусинтетическом инсулине присутствуют в небольшом количестве примеси соматостатина, глюкагона, панкреатических полипептидов, имевшиеся в свином инсулине, который является субстратом для производства данного вида человеческого инсулина. Биосинтетический инсулин не имеет этих примесей и обладает меньшей иммуногенностью. При его производстве в клетку пекарских дрожжей или E.coli генно-инженерным способом вводится рекомбинантная ДНК, содержащая ген человеческого инсулина. В результате дрожжи либо бактерии начинают синтезировать человеческий инсулин. Человеческие генно-инженерные инсулины представляют собой более прогрессивную форму и должны рассматриваться как препараты первого ряда при выборе способа лечения. В России у детей и подростков в последние годы рекомендованы к применению только человеческие генно-инженерные инсулины.

Современные генно-инженерные инсулины различаются по длительности действия:

  • инсулины ультракороткого действия;
  • инсулины короткого действия («короткий» инсулин);
  • инсулины средней продолжительности действия («продленный» инсулин);
  • смешанные инсулины.

Последнее десятилетие открыло новую эру в инсулинотерапии: речь идет о получении аналогов человеческих инсулинов с новыми фармакокинетическими свойствами. К ним относятся инсулины ультракороткого действия (хумалог и новоРапид) и продленные беспиковые аналоги человеческого инсулина (детемир и лантус).

Особое место в лечении сахарного диабета в детском и подростковом возрасте занимают инсулины ультракороткого действия — хумалог и новоРапид. Получают беспиковые аналоги инсулина путем замены аминокислот, отвечающих за процессы самоассоциации молекул инсулина, что приводит к ускорению процессов их всасывания из подкожного депо. Так, хумалог был получен путем взаимного изменения положения аминокислот пролин и лизин в 28-й и 29-й положениях в В-цепи, новоРапид — путем замены аминокислоты пролин в том же 28-м положении на аспарагин. Это не изменило биологической активности инсулинов, но привело к полезному изменению его фармакокинетических свойств. При подкожном введении хумалог и новоРапид имеют более быстрое начало и пик действия, параллельные уровню посталиментарной гипергликемии, и меньшую продолжительность, что дает возможность вводить эти препараты непосредственно перед приемом пищи, избегая (при желании) частых перекусов. При использовании аналогов человеческих инсулинов повышаются возможности в компенсации углеводного обмена, что выражается в уменьшении показателей гликированного гемоглобина, и снижается частота тяжелых гипогликемий.

Самым последним достижением в области инсулинотерапии стало введение в клиническую практику инсулина лантус, который является первым беспиковым аналогом человеческого инсулина 24-часового действия. Получен путем замены аминокислоты аспарагин на глицин в 21-м положении А-цепи и добавления двух аминокислот аргинина к концевой аминокислоте в Б-цепи. Результатом явилось изменение рН раствора инсулина после введения его в подкожно-жировую клетчатку с 4,0 до 7,4, что вызывает образование микропреципитатов, замедляющих скорость всасывания инсулина и обеспечивающих его постоянный и стабильный уровень в крови в течение 24 ч.

Лантус может вводиться в любое время суток, у подростков — предпочтительнее в вечерние часы. Начальная его доза составляет 80% от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина. Дальнейшая титровка дозы проводится по показателям сахара крови натощак и в ночные часы. Уровень гликемии после завтрака, в дневные и вечерние часы регулируется инсулином короткого или ультракороткого действия. Назначение лантуса позволяет избежать дополнительных инъекций короткого инсулина в ранние утренние часы у большинства подростков с феноменом «утренней зари», вызывает достоверное снижение утренней гликемии, а также уменьшает лабильность углеводного обмена у многих больных.

Инсулин детемир также является беспиковым аналогом продленного действия, пролонгирующий эффект которого был достигнут благодаря присоединению цепочки из 14 остатков жирных кислот в 29-й позиции В-цепи. Детемир вводится дважды в сутки.

В состав смешанных инсулинов входит инсулин средней продолжительности и короткого действия в различных соотношениях — от 90 к 10 до 50 к 50. Смешанные инсулины более удобны, поскольку их применение позволяет уменьшить количество инъекций, проводимых с помощью шприц-ручек. Однако в детской практике они не нашли широкого применения в связи с необходимостью у многих больных достаточно часто изменять дозу короткого инсулина в зависимости от показателей гликемии. Тем не менее при стабильном течении сахарного диабета (особенно в первые годы заболевания) с помощью смешанного инсулина возможно достижение хорошей компенсации.

Режимы инсулинотерапии

Имеющиеся общие рекомендации по режиму инсулинотерапии являются только основой для разработки индивидуального режима, который должен учитывать физиологические потребности и сложившийся образ жизни каждого ребенка.

Наибольшее распространение в настоящее время получила интенсифицированная (или базисно-болюсная) схема, которая заключается во введении короткого инсулина перед каждым основным приемом пищи и пролонгированного инсулина от одного до трех раз в сутки (см. рисунок 2). Наиболее часто пролонгированный инсулин вводится дважды — в вечерние и утренние часы. При этом предпринимаются попытки имитировать с помощью продленного инсулина базальную секрецию, а с помощью инсулина короткого действия посталиментарную секрецию.

Введение третьей инъекции пролонгированного инсулина получило название оптимизации базальной инсулинотерапии. Вопрос о необходимости и времени введения третьей инъекции решается на основании показаний гликемического профиля. Если гликемия повышается перед ужином при ее нормальных показателях через 1,5-2 ч после обеда, вводится дополнительная инъекция продленного инсулина перед обедом (см. рисунки 3, 4). Как правило, такая ситуация возникает при позднем (в 19.00-20.00) ужине. При раннем ужине (в 18.00) и введении второй инъекции пролонгированного инсулина перед сном гипергликемия нередко наблюдается в 23.00. В этой ситуации хороший эффект дает назначение дополнительной инъекции продленного инсулина перед ужином.

Такая схема позволяет в какой-то степени приблизиться к физиологической секреции инсулина у здоровых людей. Кроме того, она дает возможность расширить режим жизни и питания больного сахарным диабетом. Психологическим недостатком ее является необходимость частых инъекций и частого контроля гликемии, однако это нивелируется в настоящее время благодаря современным технологическим достижениям (удобные шприц-ручки с атравматичными иглами и глюкометры с автоматами для безболезненного прокалывания пальца). Учащение эпизодов гипогликемических реакций, которое вменяют иногда «в вину» интенсифицированной инсулинотерапии, является не столько следствием применяемой схемы, сколько результатом стремления врачей достичь нормогликемии. При решении данного вопроса всегда следует искать компромисс, стремясь поддержать тот минимальный уровень гликемии, который не вызывает частых гипогликемических реакций. Этот уровень гликемии для каждого ребенка достаточно индивидуален.

У детей первых двух лет жизни интенсифицированная схема применяется реже.

Традиционная схема инсулинотерапии заключается во введении инсулина короткого и пролонгированного действия два раза в сутки — перед завтраком и ужином. Применение ее возможно у ряда детей в первые один-два года заболевания, редко при большей длительности сахарного диабета (см. рисунок 5).

Если небольшая доза короткого инсулина вводится перед обедом, такая схема может быть искусственно продлена на некоторое время путем увеличения дозы продленного инсулина перед завтраком и небольшого перераспределения в питании (перенос одной-двух хлебных единиц с обеда на второй завтрак).

Кроме того, существует ряд нетрадиционных схем (см. рисунок 6):

  • только пролонгированный инсулин утром и вечером;
  • один пролонгированный инсулин только утром;
  • пролонгированный и короткий инсулин — утром и только короткий инсулин — вечером;
  • только короткий инсулин перед завтраком, обедом и ужином и др.

Эти схемы иногда используются у больных с небольшим сроком заболевания сахарным диабетом при частичной сохранности функции β-клеток.

В любом случае выбор схемы инсулинотерапии определяется не столько желанием врача или семьи больного, сколько оптимальным профилем введения инсулина, который обеспечивает компенсацию углеводного обмена.

Доза инсулина

В детском возрасте потребность в инсулине, рассчитанная на 1 кг веса, нередко выше, чем у взрослых, что обусловлено большей скоростью аутоиммунных процессов, а также активным ростом ребенка и высоким уровнем контринсулярных гормонов в период полового созревания. Доза инсулина изменяется в зависимости от возраста и длительности заболевания.

В первые один-два года с момента начала заболевания потребность в инсулине составляет в среднем 0,5-0,6 ЕД/кг массы тела. В 40–50% в первые месяцы наблюдается частичная ремиссия заболевания, когда после достижения компенсации углеводного обмена потребность в инсулине снижается до минимальной — 0,1-0,2 ЕД/кг массы, а у некоторых детей даже при полной отмене инсулина при соблюдении диеты удается поддерживать нормогликемию. (Наступление ремиссии тем более вероятно, чем раньше установлен диагноз диабета и начата инсулинотерапия, чем выше качество вводимого инсулина и чем лучшей компенсации углеводного обмена удается достичь.)

Через пять лет от момента заболевания диабетом у большинства больных β-клетки полностью прекращают функционировать. При этом потребность в инсулине обычно повышается до 1 ЕД/кг массы. В период полового созревания она вырастает еще больше, достигая у многих подростков 1,5, иногда 2 ЕД/кг. В последующем доза инсулина снижается в среднем до 1 ЕД/кг. После длительной декомпенсации сахарного диабета потребность в инсулине может достигать 2-2,5, иногда 3 ЕД/кг с последующем снижением дозы, в отдельных случаях вплоть до исходной.

Соотношение пролонгированного и короткого инсулина сдвигается: от преобладания пролонгированного инсулина у детей первых лет жизни к преобладанию короткого инсулина у подростков (см. таблицу 2).

Как и у взрослых, у детей на одну хлебную единицу в утренние часы требуется несколько больше инсулина, чем в обед и в ужин.

Следует подчеркнуть, что это лишь общие закономерности, у каждого ребенка потребность в инсулине и соотношение инсулинов различной длительности имеют свои индивидуальные особенности.

Осложнения инсулинотерапии

  • Гипогликемия — состояние, обусловленное низкой гликемией в крови. Наиболее частые причины развития гипогликемических состояний: передозировка инсулина, чрезмерная физическая нагрузка, пропуск или недостаточный прием пищи, употребление алкоголя. При подборе дозы инсулина следует искать компромисс между стремлением достичь показателей углеводного обмена, близких к нормогликемии, и риском развития гипогликемических реакций.
  • Хроническая передозировка инсулина (синдром Сомоджи). Избыток инсулина и гипогликемия стимулируют секрецию контринсулярных гормонов, которые и вызывают постгипогликемическую гипергликемию. Последняя характеризуется высокой степенью гипергликемии (обычно выше 16 ммоль/л) и длительно сохраняющейся инсулинорезистентностью, продолжающейся от нескольких часов до двух суток.
  • Аллергия к инсулину. Различают местные аллергические реакции на инсулин (отечность кожи, гипиремия, уплотнение, зуд, иногда боли в месте инъекции) и общую генерализованную аллергию (аллергическая кожная сыпь, сосудистый отек и бронхоспазм, острый анафилактический шок). В последние годы с улучшением качества инсулинов аллергия к этим препаратам встречается крайне редко.
  • Липодистрофиями называют изменение подкожно-жировой клетчатки в местах инъекций инсулина в виде ее атрофии (атрофическая форма) либо гипертрофии (гипертрофическая форма). С внедрением в клиническую практику человеческих инсулинов частота развития липодистрофий значительно снизилась.

Перспективы совершенствования инсулинотерапии в России

Внедрение аналогов человеческих инсулинов расширяет возможности достижения компенсации, улучшения течения заболевания у детей и подростков с сахарным диабетом.

Инсулиновые помпы, в течение ряда лет применяемые за рубежом, сегодня появились и на отечественном рынке, однако применение их ограничено из-за высокой стоимости.

В настоящее время за рубежом ведутся исследования, посвященные эффективности и безопасности применения ингаляционных видов инсулина, с которыми связана надежда на возможность отказа от постоянных введений короткого инсулина перед приемами пищи.

Вопрос о клиническом использовании трансплантации островковых клеток останется открытым до тех пор, пока не будут найдены средства защиты пересаженных клеток от того же аутоиммунного процесса, который поражает собственные β-клетки. В настоящее время трансплантация β-клеток за рубежом осуществляется только у больных с развившейся хронической почечной недостаточностью, одновременно с трансплантацией почки и назначением иммунодепрессантов. Все остальные работы по трансплантации носят исследовательский характер и производятся на добровольцах. Однако канадским исследователям удалось получить первые обнадеживающие результаты.

В. А. Петеркова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Л. Кураева, доктор медицинских наук
Е. В. Титович, кандидат медицинских наук
Институт детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН, Москва

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *