Жалобы и анамнез
- жажда (полидипсия; количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 20 л);
- обильное, учащенное мочеиспускание (полиурия), ночное мочеиспускание (никтурия);
- общая дегидратация (сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слюно- и потоотделения), при неадекватности восполнения потерь жидкости наступает резко выраженная дегидратация, проявляющаяся общей слабостью, головными болями, тошнотой, рвотой, лихорадкой, судорогами, тахикардией, сгущением крови, коллаптоидными состояниями или психомоторным возбуждением;
- желудочно-кишечные проявления (постоянная перегрузка водой приводит к растяжению желудка, дегидратация может приводить к снижению секреторной функции желудочно-кишечного тракта и запорам);
- общая слабость, быстрая утомляемость, нарушения сна в большей части случаев связаны с необходимостью частого просыпания ночью для мочеиспускания и питья;
- при наличии патологии гипоталамо-гипофизарной области могут наблюдаться симптомы, связанные с вторичным дефицитом гормонов передней доли гипофиза и неврологические нарушения как результат сдавления опухолью структур головного мозга (например, сужение/выпадение полей зрения).
В дебюте заболевания классические симптомы полиурии и полидипсии, как правило, возникают остро, но в некоторых случаях развитию ЦНД предшествует период полидипсии без снижения максимальной концентрационной способности почек, что может отражать начальную, но не критическую потерю AVP-секретирующих нейронов.
- ощущение жажды/сухости при нормальной или низкой осмоляльности/уровня натрия крови или отсутствии объективной сухости слизистой полости рта;
- отсутствие жажды/сухости во рту при гиперосмоляльности и гипернатриемии или объективной сухости слизистой полости рта;
- постоянное чувство жажды/сухости во рту с невозможностью его подавления даже большим объемом выпитой жидкости;
- аномальные ощущения в полости рта – жжение, раздражение, покалывание, горечь и др.
Патология центра жажды может наблюдаться как самостоятельное нарушение в виде гипердипсии, гипо- или адипсии. Центр жажды может поражаться дополнительно к ЦНД, что представляет собой особую опасность развития тяжелой гипо- или гипернатриемии. Не существует объективных тестов для оценки жажды, поэтому рекомендуется ее оценка относительно измеряемых показателей крови.
Состав рабочей группы
Академик, проф. Дедов И.И.
Академик, проф. Мельниченко Г.А.
Пигарова Е.А., к.м.н., Москва
Дзеранова Л.К., д.м.н., Москва
Рожинская Л.Я., д.м.н., проф., Москва
Пржиялковская Е.Г., к.м.н., Москва
Белая Ж.Е., д.м.н., Москва
Григорьев А.Ю., д.м.н., Москва
Воронцов А.В., д.м.н., Москва
Луценко А.С., Москва
Астафьева Л.И., д.м.н., Москва
Вагапова Г.Р., д.м.н., проф., Казань
Русаков В.Ф., к.м.н., Санкт-Петербург
Васюткова О.А., Тверь
Анциферов М.Б., д.м.н., проф., Москва
Маркина Н.В., к.м.н., Москва
Термины и определения
Центральный несахарный диабет (ЦНД); синонимы: нейрогенный несахарный диабет, гипоталамический несахарный диабет, гипофизарный несахарный диабет, несахарное мочеизнурение – заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект синтеза или секреции вазопрессина и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.
Нейрогипофиз – задняя доля гипофиза, в которой депонируются и секретируются гормоны гипоталамуса – вазопрессин и окситоцин.
Вазопрессин – пептидный гормон паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса, основная функция которого – регуляция водного гомеостаза.
Осмоляльность, мОсм/кг – концентрация всех растворенных веществ, которая при несахарном диабете (НД) преимущественно определяется объемом воды в крови и в моче.
Эпидемиология
Несахарный диабет (Е23.2).
Нефрогенный несахарный диабет (N25.1).
Таблица 2. Классификация несахарного диабета по этиологии
Таблица 3. Классификация НД по тяжести и степени компенсации
Рекомендация 1 (B3). Популяционный скрининг несахарного диабета не рекомендуется.
Рекомендация 2 (B3). Обязательное обследование на наличие ЦНД рекомендуется проводить у пациентов после перенесенных нейрохирургических вмешательств, черепно-мозговых травм, субарахноидальных кровоизлияний.
Патогенез
ЦНД входит в группу заболеваний НД, которая объединяет заболевания, различные по патогенезу, но проявляющиеся общей симптоматикой полидипсии-полиурии.
При НД, за исключением первичной полидипсии, абсолютная (отсутствие/снижение гормона в крови) или относительная (резистентность к действию гормона) недостаточность AVP проявляется снижением реабсорбции воды в почках и выделением большого количества неконцентрированной мочи, что приводит к дегидратации (дефициту внутриклеточной и внутрисосудистой жидкости), развитию гиперосмоляльности плазмы, активации осморецепторов гипоталамуса и возникновению жажды.
При первичной полидипсии (ПП) не выявляется какого-либо дефицита секреции или действия AVP. Причиной заболевания служат, как правило, снижение порога чувствительности центра жажды, т.е. пациент чувствует жажду при совершенно нормальной или даже сниженной концентрации электролитов/осмоляльности крови, а также потребляет избыточное количество жидкости вследствие компульсивного (маниакального) желания пить, что может наблюдаться при манифестации различных психических расстройств. Объем циркулирующей жидкости в организме у таких пациентов повышен. Разведение крови проявляется снижением уровней электролитов/осмоляльности, что приводит к физиологическому блоку синтеза и секреции AVP и, таким образом, водному диурезу, целью которого является выведение лишней воды, поступившей в организм.
Динамическое наблюдение пациентов с несахарным диабетом
- количество и продолжительность периодов жажды в течение суток;
- диурез;
- частоту мочеиспусканий ночью;
- общий анализ мочи (отсутствие признаков мочевой инфекции, глюкозурии);
- определение в сыворотке крови уровней натрия, калия, глюкозы, креатинина.
- анализ мочи по Зимницкому/ведение дневника времени и объема мочеиспусканий в течение 24–48 ч;
- ведение дневника объемов выпитой и выделенной жидкости.
Рекомендация 22 (С4). Рекомендуется ношение информационных браслетов/визиток о наличии заболевания и действий при экстренной ситуации у пациентов с НД, что особенно важно для пациентов, имеющих дополнительные нарушения жаждоощущения – адипсию и гипердипсию.
Рекомендация 23 (С4). Рекомендуемые действия в экстренной ситуации:
- мониторинг уровня натрия и калия крови;
- мониторинг водного баланса;
- продолжение терапии десмопрессином с указанием препарата и дозы;
- коррекция доз десмопрессина при необходимости массивной инфузионной терапии, невозможности восполнения потерь жидкости с мочой или при развитии диснатриемии.
Реабилитационных мероприятий для данного заболевания не разработано.
Профилактических мероприятий для данного заболевания не разработано.
Лечение ЦНД после нейрохирургических вмешательств или черепно-мозговых травм
- вероятности транзиторного характера центрального несахарного диабета и, таким образом, прекращения потребности в десмопрессине;
- симптоматической цели терапии десмопрессином;
- необходимости еженедельной оценки сохранения симптомов несахарного диабета и потребности в дальнейшем приеме десмопрессина;
- режима приема жидкости;
- необходимости контроля натрия крови при ухудшении самочувствия в виде появления общей слабости, тошноты, головных болей, стойкого повышения АД, боли в мышцах.
Центральный несахарный диабет при беременности
Гестационный несахарный диабет является очень редким осложнением беременности (1 случай на 300 000 беременностей), наиболее часто встречается декомпенсация ЦНД и ННД на фоне беременности, что обусловливает необходимость проведения полного спектра методов дифференциальной диагностики. При необходимости проведения МРТ головного мозга исследование проводится без контрастирования.
Лечение первичной полидипсии
При психогенной полидипсии в части случаев происходит «выздоровление» после объяснения пациенту причины его заболевания или наглядной демонстрации концентрации мочи при ограничении приема жидкости в ходе дифференциальной диагностики. У некоторых пациентов эффективным бывает назначение карбамазепина в дозе 200–400 мг сутки, облегчение жажды может наблюдаться не сразу, а развиваться постепенно в течение месяца, но прием препарата при отсутствии его положительного влияния более 1–2 мес не может быть рекомендован. В течение приема препарата необходимо контролировать уровень натрия для своевременного выявления гипонатриемии у пациентов без эффекта от лечения.
Диагностическое лечение низкими дозами десмопрессина
Применяется при дифференциальной диагностике частичных форм НД и ПП, сопровождающихся умеренным снижением концентрационной функции почек. Десмопрессин назначается в дозах 0,1 мг 2–3 раза в сутки перорально, или 60 мкг лиофилизированных таблеток подъязычных МЕЛТ 2–3 раза в сутки, или 10 мкг в сутки интраназально в течение 5–7 дней. Осмоляльность и натрий крови, осмоляльность мочи, суточный диурез и самочувствие оцениваются до и во время проведения пробного лечения. При этом у пациентов с ЦНД наблюдается исчезновение симптомов, у пациентов с ННД состояние в целом не меняется, а у пациентов с дипсогенной ПП может развиться гипотоническая гипонатриемия (табл. 7). Как правило, при ПП такое лечение может восстановить осмотический градиент почек к эндогенному AVP, и при повторной пробе с сухоядением достигается нормальный уровень концентрации мочи.
Таблица 7. Интерпретация результатов диагностического лечения десмопрессином
Физикальное обследование
При физикальном осмотре у пациентов на фоне дегидратации отмечается сухость губ, языка, слизистой рта.
Таблица 4. Протокол пробы с сухоядением по G.L. Robertson (2001)
Длительность пробы с сухоядением зависит от причины и выраженности полидипсии. Пациенты с НД могут быстро обезвоживаться в течение нескольких часов, тогда как достижение пациентами с ПП целевой осмоляльности мочи, позволяющей исключить наличие НД, может длиться 12–24 ч. При этом более половины пациентов с синдромом полидипсии-полиурии имеют ПП, а возможность оперативного определения уровней электролитов крови не всегда доступна в вечерне-ночные часы. Именно поэтому целесообразно предварительное ограничение приема жидкости для сокращения длительности пробы и переноса пика дегидратации на утренние и дневные часы. Для этого с пациентом обсуждается период, в течение которого он полностью ограничивает питье (как правило, он составляет 12 ч, что является общей рекомендацией подготовки к сдаче большинства анализов крови), чтобы утром на момент начала пробы он испытывал чувство сухости во рту и жажду без значимого нарушения общего самочувствия.
Таблица 5. Протокол теста с десмопрессином по G.L. Robertson (2001)
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика проводится с первичной (психогенной, дипсогенной) полидипсией, сахарным диабетом, гиперкальциемией, гипокалиемией, постобструктивной уропатией.
Инструментальная диагностика
В норме у большинства здоровых людей в гипофизе четко различаются передняя и задняя доли. При этом задняя доля имеет гиперинтенсивный сигнал на Т1-взвешенных изображениях (Т1ВИ), что связывают с наличием в ней богатых фосфолипидами секреторных гранул, содержащих AVP (рис. 1). Отношение интенсивности сигнала от нейрогипофиза по данным МРТ к интенсивности сигнала от моста мозга четко коррелирует с содержанием в нем AVP. После введения контраста сигнал от обеих долей гипофиза и его ножки равномерно усиливается.
Рис. 1. Вид гипоталамо-гипофизарной области в норме.
При ЦНД интенсивность характерного сигнала от нейрогипофиза, как правило, отсутствует в результате нарушения синтеза, транспорта или хранения нейросекреторных гранул (рис. 2). В некоторых случаях наследственного ЦНД сигнал от задней доли сохраняется, что выявляется очень редко и составляет менее 5% общего числа пациентов с ЦНД.
Рис. 2. Вид гипоталамо-гипофизарной области при ЦНД.
МРТ головного мозга обязательно проводить у всех пациентов с диагностированным ЦНД для выявления патологии гипоталамо-гипофизарной области, обнаруживаемой приблизительно у 50% таких пациентов. МРТ-исследование может выявить опухолевые или воспалительные образования, а также аномалии развития этой области. При отсутствии патологических изменений по данным МРТ рекомендуется проведение этого исследования в динамике, так как нередки случаи, когда ЦНД появляется за несколько лет до обнаружения опухоли.
Для гипофизита характерно значительное утолщение ножки гипофиза, которая после контрастного усиления приобретает гиперинтенсивный сигнал на Т1ВИ (рис. 3). Дифференциальная диагностика проводится с феноменом «застаивания», который оценивается на Т1ВИ без контрастного усиления.
Рис. 3. МР-картина лимфоцитарного гипофизита.
Истощение запасов AVP в нейрогипофизе описано у пожилых людей, пациентов на гемодиализе, при нервной анорексии и септическом шоке. Наиболее часто это наблюдается при сахарном диабете, что обусловлено гиперсекрецией AVP в ответ на гиперосмоляльность плазмы крови за счет повышения содержания глюкозы крови.
Формирование эктопической задней доли гипофиза – хорошо известный феномен, развивающийся через довольно продолжительное время после перерезки ножки гипофиза. При этом ткань проксимального конца ножки увеличивается в размерах и реорганизуется в эктопическую заднюю долю, которая секретирует AVP подобно нормальному нейрогипофизу. Чаще всего эктопическая задняя доля формируется, когда ножка пересечена близко к гипофизу, если же пересечение ножки происходит около гипоталамуса, то ее образование наблюдается редко. При МРТ эктопическая задняя доля гипофиза визуализируется на Т1-взвешенных изображениях как небольшой узел с характерным гиперинтенсивным сигналом у проксимального конца пересеченной ножки гипофиза, причем адекватность секреторной функции эктопической доли коррелирует с ее размером, и при больших размерах ее функция восстанавливается полностью.
Дополнительная информация
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Обсуждение
Представленный клинический случай демонстрирует не только типичную картину постоянной формы послеоперационного ЦНД, но и возможности выбора оптимальной терапии, в зависимости от потребностей пациентки и индивидуальной чувствительности к препаратам.
Таким образом, своевременная диагностика и индивидуальный подход терапии чрезвычайно важены для пациентов с ЦНД, развившемся в послеоперационном периоде. В представленном клиническом случае назначение подъязычной формы таблетированного десмопрессина позволило добиться компенсации заболевания и повышения комплаентности пациентки.
Cook D, Yuen K, Biller B, et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for Growth Hormone Use in Growth Hormone-Deficient Adults and Transition Patients – 2009 Update. Endocr Pract. 2009;15(Supplement 2):1-29. doi: 10.4158/ep.15.s2.1.
Справочник лекарств РЛС, 2000-2016 гг. Минирин® (Minirin) – инструкция по применению. Available from: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_16428.htm
Lamas C, del Pozo C, Villabona C. Guía clínica de manejo de la diabetes insípida y del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética en el postoperatorio de la cirugía hipofisaria. Endocrinología y Nutrición. 2014;61(4):e15-e24. doi: 10.1016/j.endonu.2014.01.005.
Loh JA, Verbalis JG. Diabetes insipidus as a complication after pituitary surgery. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. 2007;3(6):489-494. doi: 10.1038/ncpendmet0513.
Nemergut EC, Dumont AS, Barry UT, Laws ER. Perioperative Management of Patients Undergoing Transsphenoidal Pituitary Surgery. Anesth Analg. 2005;101(4):1170-1181. doi: 10.1213/01.ane.0000166976.61650.ae.
Seckl J, Dunger D. Postoperative diabetes insipidus. BMJ. 1989;298(6665):2-3. doi: 10.1136/bmj.298.6665.2.
Sigounas DG, Sharpless JL, Cheng DML, et al. Predictors and Incidence of Central Diabetes Insipidus after Endoscopic Pituitary Surgery. Neurosurgery. 2008;62(1):71-79. doi: 10.1227/01.neu.0000311063.10745.d8.
Verbalis JG. Management of disorders of water metabolism in patients with pituitary tumors. Pituitary. 2002;5(2):119-132. doi: 10.1023/a:1022368615879.
Хирургических методов лечения данного заболевания не разработано.
Лечение частичных/легких форм несахарного диабета (объем выделяемой мочи <4 л в сутки) может проводиться без медикаментозной терапии потреблением достаточных количеств жидкости для удовлетворения жажды.
Таблица 8. Сравнительная характеристика форм выпуска десмопрессина
— «средняя доза» – десмопрессин назначается в средней дозе для таблеток подъязычных 60 мкг 3 раза в сутки, таблеток для приема внутрь 0,1 мг 3 раза в сутки, дозированного спрея по 10 мкг (1 доза) 2 раза в сутки с дальнейшей титрацией дозы по клиническим симптомам;
— «по потребности» – десмопрессин назначается в разовой дозе 60 мкг для таблеток подъязычных, 0,1 мг для таблеток обычных, 10 мкг для интраназального спрея; последующая доза принимается при окончании действия предшествующей (появлении полиурии и чувства жажды); через 2–3 дня рассчитывается суточная доза препарата и перераспределяется на удобное время приема.
Рекомендация 15 (С4). Рекомендуется обучение пациентов особенностям применения различных препаратов десмопрессина.
- таблетки для приема внутрь – натощак, за 30 мин до или через 2 ч после еды, поскольку прием с пищей снижает всасывание препарата приблизительно на 40%;
- лиофилизированные таблетки для подъязычного приема (МЕЛТ) – положить под язык, для оптимизации всасывания необходимо выдержать 15-минутный интервал перед приемом пищи/едой;
- интраназальный спрей – инсуффляция в носовой ход, располагая дозирующее устройство параллельно спинке носа для более полного орошения слизистой, при применении важно следить за тем, чтобы трубочка дозирующего устройства была погружена в раствор с препаратом (для некоторых торговых названий важно хранение препарата в условиях холодильника). При простудных или аллергических заболеваниях, сопровождающихся отеком слизистой носа и невозможностью интраназального применения десмопрессина, распыление препарата в полость рта (под язык, на слизистую щек) в дозах, превышающих интраназальные в 1,5–2 раза, может помочь компенсировать симптомы полиурии-полидипсии, также может быть применен подход инсуффляции сосудосуживающего средства за 15 мин до интраназального применения десмопрессина.
В случае необходимости смены одной формы десмопрессина на другую можно воспользоваться следующим ориентировочным пересчетом дозы: клиническая эффективность 0,2 мг десмопрессина в таблетках = 120 мкг десмопрессина в подъязычных таблетках = 10 мкг десмопрессина при интраназальном приеме.
На практике таблетированные формы препарата более удобны для терапии при небольшой (до 0,4 мг в сутки) потребности пациента в препарате, так как таблетки выпускаются в различных дозировках и при необходимости легко делятся на части. Интраназальная форма бывает практически незаменима у пациентов с высокой потребностью в препарате (более 40 мкг в сутки), которые составляют примерно 10% всех пациентов с ЦНД, при патологии желудочно-кишечного тракта, низкой комплаентности пациентов к приему обычного таблетированного препарата натощак.
Рекомендация 16 (C4). Для снижения риска передозировки в виде водной интоксикации и гипонатриемии рекомендуется обучение пациентов соблюдению питьевого режима – пить только при жажде, делать периодические паузы в приеме препарата (отсрочить последующую дозу), выражающиеся полиурией до чувства жажды, во время которой выводится избыточно накопленная жидкость.